辛伐他汀内酯二醇的制备方法

发布日期:2020/10/20 9:12:51

背景及概述^[1]

莫那可林J是合成心血管药物辛伐他汀的主要前体。其具有内脂形式（辛伐他汀内酯二醇）和三羟基酸两种形式，合成辛伐他汀的路线主要有两种：一是通过化学法直接将洛伐他汀甲基化得到辛伐他汀；二是是通过化学或生物方法将2，2‑二甲基丁酰基结合到莫那可林JC8位的羟基得到辛伐他汀。美国专利报道的方法：通过LovD表达的酰基转移酶可以高效、专一地将2，2‑二甲基丁酰基结合到莫那可林JC8位的羟基得到辛伐他汀，该工艺简单，反应条件温和，有工业化生产的前景。莫那可林J作为合成心血管药物辛伐他汀的主要前体，其制备工艺也决定着辛伐他汀的生产成本。目前，就莫那可林J合成辛伐他汀的技术路线中，都是以洛伐他汀纯品为原料进行碱水解得到莫那可林J。

提取工艺^[1]

洛伐他汀提取工艺主要有两种：一种是以Merk公司为代表的一步或是两步硅胶层析法，该法虽然获得的产品质量高，但步骤多、操作复杂、收率低。图2是Merk报道的洛伐他汀中试提取精制工艺。另一种则是直接用溶媒转相结晶法，该法虽然操作简便，但的缺点是粗粉结晶收率只有50％左右。结晶中大量脂溶性杂质是制约洛伐他汀结晶的瓶颈。而且，洛伐碱水解过程中同样会有副产物及色素类杂质产生，仍需纯化精制。这样看来，从制备辛伐的整个工艺看，如果以洛伐纯品制备莫那可林J会使得整个工艺复杂、有机溶剂用量大，带来了生产成本高、劳动保护和环境保护等系列问题。水相中酶法制备辛伐他汀对莫那可林J的纯度的要求并不高。而且在最后辛伐他汀精制步骤中可以通过成铵盐的方法把之前混入的很多脂溶性色素杂质除去，这样得到的辛伐纯度和收率都很高。

制备^[1]

辛伐他汀内酯二醇制备如下：以洛伐生产菌土曲霉为出发菌株，发酵结束后板框过滤得到菌体，以溶剂如乙醇为溶剂浸制、浓缩后，在碱如氢氧化钠水溶液中反应，然后从反应产物中收集目标产物莫那可林J。具体方法包括如下步骤：a)将洛伐他汀发酵后过滤的菌体(制备方法参见蒋世春提高lovastatin产生菌生物合成能力的研究，用溶剂浸泡减压浓缩得洛伐他汀粗提液；b)将上述粗提液水解，然后加酸调pH后萃取、减压浓缩得到莫那可林J（辛伐他汀内酯二醇）。