达卡他韦二盐酸盐的制备方法

背景及概述^{[1] [2]}

达卡他韦二盐酸盐又叫盐酸达卡他韦，DAKLINZA。临床应用二盐酸盐形式。百时美施贵宝公司的丙肝新药盐酸达卡他韦是欧盟、日本批准的首个强效的NS5A 复制复合体抑制剂，主要联合其他药物，用于所有1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治疗。此外盐酸达卡他韦治疗丙型肝炎的安全性，已在横跨各种不同群体中得到证明，包括老年患者、伴有晚期肝病群体、肝移植后受者群体及HIV/HCV共感染群体。盐酸达卡他韦是通过基因学的方法发现的具有直接抗病毒作用的首个用于丙肝临床试验的一种NS5A复制复合物抑制剂。在第46届欧洲肝病研究学会年会上，公布了盐酸达卡他韦的一项II期临床试验结果显示：对于基因I型的慢性丙肝患者，在使用盐酸达卡他 韦联合聚乙二醇干扰素a和利巴韦林结束一个疗程的治疗，12周后的持续病毒学应答率可高达92％。与吉利德公司研制的抗丙肝药物索菲布韦联用，治愈率可达100％。

制备^[2]

盐酸达卡他韦二水合物的制备

将1.0g盐酸达卡他韦，加入5.0ml甲醇，再加入纯化水0.5ml，搅拌5分钟形成混悬 溶液，加热到53～58℃搅拌使混悬液溶清，在53～58℃搅拌下缓慢滴加丙酮16.5mL，滴加时 间3h，降温至室温，继续搅拌16h，使之充分析晶，再经分离、减压干燥得黄色晶体粉末 0.91g。所得产品水分为：4.2％(盐酸达卡他韦二水合物的水分理论值为4.2％)，纯度为 99.8％。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：15.28(br，2H)，14.81(br，2H)，8.18(s，2H)，7.94 ～8.04(dd，8H)，7.31～7.37(m，2H)，5.19～5.22(m，2H),3.85～4.15(m,6H),3.55(s,6H), 3.44(s,6H),2.09～2.21(m,10H),0.77～0.93(m,12H)。

适应症^[2]

达卡他韦二盐酸盐是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，适用为与索非布韦[sofosbuvir]，有或无利巴韦林，为慢性HCV基因型1或3感染的治疗。

警告和注意事项^[2]

心动过缓当与索非布韦和胺碘酮共同给药：在服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个HCV直接作用药物患者可能发生严重症状性心动过缓，包括DAKLINZA(daclatasvir)，尤其是还接受β受体阻滞剂或那些具有潜在心脏合并症和/或晚期肝病患者。建议胺碘酮与DAKLINZA与索非布韦联用不要共同给药。建议在无另外治疗选择患者中监视心脏。

不良反应^[2]

达卡他韦二盐酸盐与索非布韦联用观察到最常见不良反应(≥10%)是头痛和疲乏。用DAKLINZA与索非布韦和利巴韦林联用观察到最常见不良反应(≥10%)是头痛，贫血，疲乏，和恶心。

临床应用研究^[3-5]

段红岩等人探讨了丙型肝炎肝硬化采用达卡他韦和索菲布韦治疗的临床效果。方法：选择2016年1月至2018年1月本院丙型肝炎肝硬化患者58例,遵照随机化分组原则分为对照组、观察组,各29例,依次采用索菲布韦、索菲布韦与达卡他韦治疗。比较两组治疗效果。结果观察组总疗效高于对照组,治疗后肝功能指标优于对照组,P<0.05,具有统计学意义;观察组HCV-RNA的RVR率与SVR率均达到100%,与对照组相比72.4%,有较好疗效;两组均未出现严重的不良反应。结论：索菲布韦与达卡他韦联合用于丙型肝炎肝硬化治疗中安全高效,能使患者肝功能得到有效改善,病毒得到完全控制,值得进一步临床观察。

王国见等人观察了索非布韦+达卡他韦治疗丙型肝炎肝硬化失代偿期的疗效。方法：对2015年8月~2016年12月德宏州人民医院感染科住院部86名丙型肝炎肝硬化失代偿期患者进行索非布韦+达卡他韦抗病毒治疗,进行回顾性分析其对抗病毒治疗的应答(包括EVR、SVR、ETVR)、复发及影响抗病毒治疗的因素。结果患者治疗第4周均实现快速病毒学应答RVR。82名(95%)患者获得持续病毒学应答(抗病毒结束治疗12周HCVRNA<1 000 IU/ml)。治疗前后患者血象稳定,无血细胞减少的情况出现。结论：对于丙型肝炎肝硬化失代偿期索非布韦+达卡他韦抗病毒安全有效。

华丹丹等人观察了索非布韦(SOF)联合达卡他韦(DCV)治疗慢性丙型肝炎的治疗效果。方法： 100例慢性丙型肝炎患者随机分为SD组(40例)和PR组(60例)。SD组采用SOF联合DCV治疗,PR组采用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。观察并比较两组治疗后肝功能、HCV-RNA转阴率、病毒学应答率及不良反应等指标。结果与治疗4周比较,治疗48周后两组的丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶及总胆红素异常发生率明显降低,且以SD组更为显著(P<0.05);治疗12周,SD组非Ⅰ型HCV-RNA转阴率高于PR组(P<0.05);SD组不良反应发生率明显低于PR组(P<0.05)。结论：SOF联合DCV方案可有效改善慢性丙型肝炎患者肝功能,降低不良反应。

主要参考资料

[1]Daklinza(达卡他韦[daclatasvir])说明书

[2] [中国发明] CN201610516656.8 盐酸达卡他韦的二水合物及其制备方法

[3]段红岩.索菲布韦联合达卡他韦治疗丙型肝炎肝硬化的临床效果分析[J].中国医药指南,2018,16(35):126-127.

[4]王国见,白洁,高卓,章银娣,段兴钧,杨宏,排云珍.索非布韦+达卡他韦治疗丙型肝炎肝硬化失代偿期患者的疗效观察[J].当代医学,2018,24(12):62-64.

[5]华丹丹,高文军,高齐明,张倩华.索非布韦联合达卡他韦治疗慢性丙型肝炎的临床观察[J].广东医科大学学报,2017,35(05):542-544.