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西地那非

治疗男性勃起功能障碍的口服药发现历史药效学药动学 MSDS 用途与合成方法 上下游产品信息 供应商 专题 供应信息 相关产品

西地那非

中文名称:
西地那非
CAS号:
139755-83-2
英文名称:
Sildenafil
MF:
C22H30N6O4S
MW:
474.58
EINECS:
604-158-7
Mol File:
139755-83-2.mol

西地那非 性质

熔点 
187-189°C
密度 
1.39±0.1 g/cm3(Predicted)
闪点 
9℃
储存条件 
Refrigerator
酸度系数(pKa)
pKa 8.7 (Uncertain)
InChIKey
BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N
CAS 数据库
139755-83-2(CAS DataBase Reference)
EPA化学物质信息
7H-Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one, 5-[2-ethoxy-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propyl- (139755-83-2)
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西地那非 用途与合成方法

治疗男性勃起功能障碍的口服药

西地那非是治疗男性勃起功能障碍的口服药,是由美国辉瑞制药公司研发用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂的时候意外发现这一种药对病者的性生活有改善。1998年3月经美国食品药品管理局批准用于治疗男性勃起功能障碍的处方药,成为临床上第一个专门用于治疗男性勃起功能障碍的口服药。
常见的不良反应有头痛、头晕、颜面潮红、消化不良、鼻塞、视觉异常,这种异常可能表现为蓝/绿颜色辨别异常、光感增强或视物模糊。
比较严重的不良反应还包括:卧位血压下降和心输出量下降,此外临床研究显示服用西地那非后进行性行为,发生心脏异常的几率增加,这包括心绞痛、头晕、恶心等症状,并有可能造成心源性猝死。

发现历史

1992年《Nature》杂志发文,评选了当年的年度分子为一氧化氮(NO),以表彰其在血管扩张作用中所扮演的重要角色。于是辉瑞公司决定以NO为基础来研发新的扩血管药物。通过一系列筛选,选定并命名一种新的小分子,UK92-480--即西地那非的前世,来观察其在扩张血管治疗高血压中的作用。
然而,这种新的药物未达到预期的研究目标,沮丧的研究人员决定召回这些试验品。却发现了一个奇怪的事实:大多数受试者拒绝上交试验药物。研究人员调查发现,原来是新药的一项副作用备受受试者青睐:很多受试者发现自己在服用该药物后,阴茎勃起功能明显得到增强。于是公司决定改变研究方向,将开发抗高血压药物转向开发治疗男性性功能障碍药物。于是,西地那非就这样从前世走向今生。

药效学

西地那非作为磷酸二酯酶(PDEs)抑制剂,能够高选择性抑制PDEs大家族中的PDE5家族,其在肺血管及阴茎海绵体血管中分布较多。西地那非通过抑制PDE5,使得细胞内cGMP信号持续激活,细胞内钙离子浓度持续下降,扩张阴茎海绵体血管及肺血管,从而发挥其治疗勃起功能障碍及肺动脉高压的作用。体外实验表明,本药对PDE5有高度选择性,是PDE1的80倍,PDE2和PDE4的700倍,PDE3的4000倍。由于PDE3与心肌收缩力有关,心肌不存在PDE3,因此本药无正性肌力作用,不影响心肌收缩力。但大剂量(100mg)口服时可引起卧位血压下降,且服药2小时后血压下降最明显,因此,性活动时候可能诱发心脏事件。
除海绵体平滑肌外,在血小板,血管,内脏平滑肌以及骨胳肌内也发现低浓度的PDE5存在,本药可通过对这些组织中的PDE5的抑制增强抗血小板聚集,以及舒张周围血管作用。
目前已用于临床的PDE5抑制剂有3种,即西地那非、伐地那非和他达拉非。它们的作用机制均相同。1998年3月,美国FDA批准西地那非口服制剂应用于阳痿治疗以来,取得了较好的临床效果。
其它的磷酸二酯酶抑制剂在临床上也有广泛应用。如米力农作为PDE3抑制剂的主要代表药物,增强心肌收缩和舒张能力,并提高心脏功能。西洛他唑是特异性PDF3a抑制剂,能增加末梢动脉的血流量增加,抑制血小板聚集,使其在糖尿病病变(如间歇性跋行)的治疗中发挥着重要的作用。吡拉米特是第二代PDE4选择性抑制剂,具有明显的抗炎、抗过敏、及支气管扩张作用。

药动学

吸收

口服吸收10-40起效,生物利用度40%,餐后口服90-180分钟达峰。

分布

本药与主要循环代谢物(N-去甲基化物)约有96%蛋白结合率,组织分布良好,分布容积105L。

代谢

主要通过肝药酶P450(CYP)3A4和2C9代谢,其代谢产物体外作用强度为本药的50%,因此其药理作用大约20%来源于代谢产物。

排泄

本药和代谢产物半衰期4h,主要以代谢产物的形式经粪便排泄,13%经肾排泄。健康志愿者服药90分钟后,在精液种测得本药的含量不足给药量的0.001%。

化学性质 

柠檬酸西地那非(Sildenafil Citrate):C22H30N6O4S?C6H8O7。 [139755-83-2]。

用途 

为V-磷酸二酯酶抑制剂,用于治疗勃起机能障碍。

生产方法 

方法1:3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(I,24.1g,0.132mo1)和硫酸二甲酯(16.8g,0.133mo1)混合,在90℃加热2h。将反应液溶于二氯甲烷,用碳酸钠溶液洗。分出有机层,用无水硫酸镁干燥。减压浓缩,剩余的固体用300g硅胶层析,以二氯甲烷洗脱,得24g无色的油状物的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ),收率79%。Rf 0.8(硅胶;二氯甲烷:甲醇:乙酸=80:20:1)。
化合物(Ⅱ)(20.2g,0.10mo1)悬浮于6mol/L的氢氧化钠溶液(50ml,0.30mo1)中,在80℃加热反应2h。加50ml水稀释,以25ml浓盐酸酸化。过滤得到12.3g淡棕色结晶的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅲ),收率71%,熔点150-154℃。
将化合物(Ⅲ)(12.1g,0.072mo1)分批加到13ml发烟硫酸和11ml发烟硝酸的混合液中,保持温度在60℃以下。加毕,在60℃反应过夜。冷却至室温,倾入冰中。滤集沉淀,得11.5g白色的固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅳ),收率75%,熔点124-127℃。
将化合物(Ⅳ)(11.3g,0.053mo1)加到50ml氯化亚砜中,回流3h。冷却,减压蒸出过剩的氯化亚砜。将油状的剩余物溶于50ml丙酮,然后将此丙酮溶液小心地加到50g冰和50ml浓氨水的混合液中。滤集沉淀,得8.77g淡黄色固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(V),收率78%。
将化合物(V)(3.45g,16.2mmo1)和二氯化锡二水合物(18.4g,81mmo1)悬浮于乙醇中,回流2h。冷至室温,用2mol/L氢氧化钠溶液调至Ph值9。用二氯甲烷(3×150m1)萃取,萃取液合并,无水硫酸镁干燥。减压浓缩,剩余物用乙醚研磨,得2.77g类白色固体的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅵ),收率94%,熔点98~101℃。
将化合物(Ⅵ)(3.0g,16.4mmo1)、4-二甲氨基吡啶(0.02g,0.164mmo1)和三乙胺(3.34g,33.0mmo1)溶于50ml二氯甲烷,在0℃和搅拌下,再加入溶于50ml二氯甲烷的2-乙氧基苯甲酰氯(6.1g,33.0mmo1)的溶液。任其升至室温,搅拌2h。减压蒸出溶剂,剩余物溶于250ml 19:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂中.用100ml lmol/L盐酸洗,无水硫酸镁干燥。减压浓缩,粗品用200g硅胶层析,以97:3的二氯甲烷-甲醇洗脱,得到粉红色固体。用乙酸乙酯-己烷结晶,得2.2g淡粉红色固体的4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅶ),收率40%,熔点153-155℃。
氢氧化钠(54g,1.35mo1)和224ml 30%双氧水溶于2000ml水,分批加入化合物(Ⅶ)(233g,0.676mo1),再加入700ml乙醇,回流2h。冷却,减压浓缩。在冷却下,往剩余的固体中加入380ml 2mol/L盐酸,然后用二氯甲烷(1× 700m1,3×200ml)萃取。萃取液合并,先后用碳酸钠溶液(3×400ml)和300ml盐水洗,无水硫酸钠干燥。减压浓缩,剩余物用1000g硅胶层析,用逐渐含0%到含1%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。粗品用300ml乙醚研磨,得152.2g无色固体的5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]吡啶-7-酮(Ⅷ),收率72%,熔点143~146℃。
在0℃和氮气保护下,将化合物(Ⅷ)(10.0g,32.1mmo1)分批加到20ml氯磺酸中,搅拌过夜。小心倾入150ml冰水中,用9:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂(4×100ml)萃取。萃取液合并,无水硫酸钠干燥。减压浓缩,得12.8g白色固体的5-(5-氯磺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]吡啶-7-酮(Ⅸ),收率97%,熔点179-181℃。
将化合物(Ⅸ)(750mg,1.80mmo1)悬浮于50ml乙醇,在室温和搅拌下,加入4-甲基哌嗪(5.50mmol),搅拌4天。减压蒸出溶剂,剩余物溶于100ml9:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂,用100ml饱和碳酸钠溶液洗。水层再用二氯甲烷-甲醇(3×100ml)萃取。所有有机层合并,无水硫酸镁干燥。减压浓缩,剩余物用甲醇-二甲基甲酰胺结晶,得西地那非,收率88%,熔点187-189℃。
方法2:在叔丁醇钾存在下,化合物(X)在丁醇中回流8h,得到西地那非,收率90.2%。

安全信息

危险品标志 
Xi,T,F
危险类别码 
36/37/38-39/23/24/25-23/24/25-11
安全说明 
22-24/25-36-26-45-36/37-16-7
危险品运输编号 
UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution
WGK Germany 
1
海关编码 
38220090
毒害物质数据
139755-83-2(Hazardous Substances Data)
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