阿糖腺苷

阿糖腺苷为抗病毒药，临床常用的是其磷酸酯——注射用单磷酸阿糖腺苷。阿糖腺苷目前是临床上使用较多的抗病毒药之一，甚至达到了滥用的程度，超适应症用药问题突出，造成其不良反应发生较多，其中严重不良反应报告数增多，特别是14岁以下儿童使用本品发生的不良反应约占总数的80%左右。 阿糖腺苷（Vidarabine，9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤）属于核苷类抗病毒药物，具有广谱的抗病毒活性，对疱疹病毒及带状疱疹病毒作用最强，对水痘带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒作用次之，对腺病毒、伪狂犬病毒和一些RNA肿瘤病毒也有效。 阿糖腺苷是医药工业中制造单磷酸阿糖腺苷、腺苷三磷酸、辅酶、氟达拉滨及系列产品环磷酸腺苷等药物的主要原料。其中，单磷酸阿糖腺苷是一种抗脱氧核糖核酸（DNA）病毒药，有抑制乙肝病毒复制的作用；氟达拉滨（Fludarabine）对B-细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）疗效显著，特别是对常规治疗方案失效的患者有效，也可用于再生障碍性贫血的预处理方案。 本品为抗脱氧核糖核酸(DNA)病毒药，其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使Ara-A渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成。

1）8-溴腺苷（Ⅱ）合成

在250mL反应瓶中，依次加入水（180g）、腺苷Ⅰ（0.037mol，10g）、乙酸（10g）和乙酸钠（2.4g），升温至75℃，搅拌至溶液澄清（约0.5h）后降温至30℃，加入溴素（0.044mol，7.1g），在30℃下继续反应48h。反应结束后，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼水洗，干燥，即得黄色产物Ⅱ，产量11.3g，产率88.3%，HPLC纯度为98.8%。

2）8-溴-3‘-O-对甲苯磺酰腺苷（Ⅲ）合成

在250mL反应瓶中，加入Ⅱ（0.029mol，10g）、1，2-二氯乙烷（110g）、三乙胺（0.032mol，3.2g）、二丁基氧化锡（0.004mol，1g）、对甲苯磺酰氯（0.032mol，6.3g），在40℃反应18h，趁热过滤回收二丁基氧化锡，滤液降至室温，析出产物Ⅲ，过滤得粗品，常温下将粗品用甲醇打浆后在50℃下烘干，得淡黄色粉末13.2g，产率90.0%，HPLC纯度为99.2%。

3）8-羟基-4¢-乙酰氧基-5¢-乙酰氧甲基-3¢-O-对甲苯磺酰腺苷（Ⅳ）合成

在100mL反应瓶中，加入Ⅲ（0.02mol，10g）、乙酸（0.14mol，8.3g）、乙酸酐（0.21mol，21g），升温至80℃回流8h，然后减压蒸馏除去未参与反应的乙酸酐，剩余物质冷却至室温后加入水（5g），充分搅拌后过滤，得Ⅳ粗品，将粗品用甲醇打浆后过滤，50℃下烘干，得9.4g纯品，产率88.0%，HPLC纯度为98.4%。

4）阿糖腺苷（Ⅵ）合成

在100mL反应瓶中，加入Ⅳ（0.019mol，10g）和质量分数为80%的水合肼（12g），升温至80℃保温反应48h后，减压蒸除大量的水合肼，向反应瓶中加入10g60℃的热水，继续减压蒸馏，带出残留在釜中的水合肼，剩余固体即8-肼基阿糖腺苷Ⅴ粗品。在同一反应瓶中，继续向得到的8-肼基阿糖腺苷粗品中加入水（50.8g）和高锰酸钾（0.004mol，0.6g），25℃下搅拌反应24h。反应液过滤后得到的固体即为阿糖腺苷Ⅵ粗品，粗品中加水和活性炭，加热煮沸脱色后，趁热过滤除活性炭，滤液冷却析出固体，过滤，50℃下烘干，得阿糖腺苷纯品3.4g，收率67.0%，HPLC纯度为99.3%，烘箱法测定挥发分为0.3%。

阿糖腺苷是抗脱氧核糖核酸（DNA）病毒药。主要通过抑制病毒的DNA多聚酶，阻断病毒DNA的合成，达到抑制病毒的作用，只对DNA病毒如单纯胞疹病毒1型和2型、带状疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒具有抗病毒活性。但是，阿糖腺苷在体内被代谢为阿糖次黄嘌呤，使其抗病毒活性降低。目前，我国批准的阿糖腺苷适应症是胞疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染。 本品为白色针状结晶或结晶性粉末。无臭；无味；微溶于水(0.45 mg/ml)、甲醇，几乎不溶于乙醚。mp259-261℃。本品单磷酸酯的溶解度为100 mg/ml。 阿糖腺苷具有抗单纯疱疹病毒HSV-1和HSV-2作用，用于治疗单纯疱疹病毒性脑膜炎，也用于免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。但对巨细胞病毒无效。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用。当剂量在每日10mg/kg以上时，可出现厌食、恶心、呕吐、腹泻、转氨酶升高、头晕、乏力等。少数还可出现骨髓抑制，主要表现为白细胞和血小板减少。本药有致畸作用，孕妇禁用。乳母、婴儿及肝、肾功能不全者慎用。 方法一、以5'-腺嘌呤核苷酸(5'-AMP)为原料
经选择性对甲苯磺酰化，水解脱磷，溴化，乙酰化得8-羟基-N，3', 5'-O-三乙基-2’-O-对甲苯磺酰基腺苷，在甲醇-氨中环化，再在甲醇-硫化氢中开环得8-巯基阿糖腺苷，经氢解脱硫即可得阿糖腺苷。
5'-腺嘌呤核苷酸[对甲苯磺酰氯]→2'-O-对甲苯磺酰基腺苷-5’-单磷酸酯[氨水，甲酰胺]→2’-O-对甲苯磺酰基腺苷酸[Br₂]→8-溴-2’-O-对甲苯磺酰基腺苷[乙酸，醋酐]→8-羟基-N, 3', 5'-O-三乙基-2'-O-对甲苯磺酰基腺苷[甲醇氨]→8, 2'-O-环化腺苷[甲醇-硫化氢]→8-巯基阿糖腺苷[兰尼镍]→阿糖腺苷
方法二、以尿苷为原料
先与三氯氧化磷和二甲基甲酰胺反应，然后在碱性(pH=9)条件下水解得到阿糖尿苷，经嘧啶核苷磷酸化酶水解，温度60℃，脱去尿嘧啶得到阿糖-1-磷酸，经嘌呤核苷磷酸化酶催化，与腺嘌呤在60℃缩合得阿糖腺苷。
尿苷[三氯氧化磷，二甲基甲酰胺]→[pH9]阿糖尿苷[嘧啶核苷磷酸化酶]→[60℃]阿糖-1-磷酸[嘌呤核苷磷酸化酶]→[60℃]阿糖腺苷。 有毒物品 中毒 腹腔-大鼠 LD50: 1476 毫克/公斤; 口服-小鼠 LD50: 3057 毫克/公斤 皮肤-兔子 3% 轻度; 眼睛-兔子 1% 中度 可燃; 燃烧产生有毒氮氧化物烟雾 库房通风低温干燥 干粉,泡沫,沙土,二氧化碳, 雾状水