依匹哌唑

依匹唑派是由由丹麦灵北制药和日本大冢公司共同研发的首个多巴胺D2、5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物。与阿立哌唑相比，依匹唑派与5-HT受体的亲和力增加，对D2受体的活性有所降低，耐受性表现更好，静坐不能的副反应发生率更低，在精神分裂症的阴性症状和认知功能方面的疗效有更好的趋势，用于抑郁症的辅助治疗时，起效快。

依匹唑派可用于重度抑郁症，精神分裂症辅助治疗的用药。

将水(20L)、碳酸钾(1.84kg)、1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐(3.12kg)和乙醇(8L)混合，在50℃下搅拌。向混合物中加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(2.80kg)，并在回流下搅拌九小时。在常压下浓缩溶剂(8L)后，在90℃下搅拌混合物一小时，之后冷却至9℃。离心析出的晶体，随后用水(8L)和乙醇(6L)连续洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，得到粗制品。

将粗制品(4.82kg)和乙醇(96L)在反应器中混合，并向所述反应器中加入乙酸(4.8L)。将混合物在回流下搅拌一小时，以溶解所述粗制品。在加入盐酸(1.29kg)后，将混合物冷却至10℃。将混合物再次加热，回流一小时，并冷却至7℃。将析出的晶体离心分离并用乙醇(4.8L)洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐(5.09kg)。将所得的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐(5.00kg)、乙醇(45L)和水(30L)在反应器中混合。将混合物在回流下搅拌，以使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐溶解。向其中加入活性炭(500g)和水(5L)，在回流下进行30分钟活性炭处理。进行热过滤后，在回流下搅拌滤液的同时，向反应器中流入包含有溶于水(1.5L)的氢氧化钠(511g)的溶液。在回流下搅拌30分钟后，向其中加入水(10L)并将混合物冷却至大约40℃。将析出的晶体离心分离并用水(125L)洗涤。分离的晶体在80℃下干燥，得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，即依匹唑派(3.76kg)。精制收率78%。

2015年7月10日，美国FDA批准了日本大冢公司的精神分裂和抑郁症新分子实体药物依匹唑派（Brexpiprazole）,商品名为Rexulti。依匹唑派口服制剂是一种非典型抗精神病药，目前具体作用机制不详，专家分析有可能通过部分激活五羟色胺5-HTIA受体和多巴胺D2受体、阻断五羟色胺5-HT2A受体而发挥作用。依匹唑派作为一种辅助药物可用于重度抑郁症成人患者的治疗；也可以用于精神分裂症成人患者的治疗。 Brexpiprazole (OPC-34712)是一种新型的多巴胺受体D2和5-羟色胺1A受体的部分激动剂，同时也是5-羟色胺2A受体和去甲肾上腺素alpha1B、alpha2C受体的拮抗剂。其对D2L, 5-HT1A, 5-HT2A, α1B受体和 α2C受体的Ki值分别为 0.3, 0.12, 0.47, 0.17 和 0.59 nM。

Target	Value
5-HT1A (Cell-free assay)	0.12 nM(Ki)
human noradrenergic α1B (Cell-free assay)	0.17 nM(Ki)
Dopamine D2L (Cell-free assay)	0.3 nM(Ki)
5-HT2A receptors (Cell-free assay)	0.47 nM(Ki)
α2C receptors (Cell-free assay)	0.59 nM(Ki)

Brexpiprazole是一种有效的人5-羟色胺 5-HT1A(Ki=0.12 nM)和多巴胺受体D2L(Ki=0.3 nM)的部分激活剂。还是5-HT2A受体的拮抗剂(Ki=0.47 nM)。它对人去甲肾上腺素受体α1B(Ki=0.17 nM)和α2C(Ki=0.59 nM)也有拮抗活性。此外，Brexpiprazole对人D3、5-HT2B、5-HT7、α1A和α1D肾上腺素能受体具有中等亲和力。在PC12细胞中，它能增强NGF引起的神经突增生、增强fluoxetine对神经突增生的作用。

Brexpiprazole在小鼠中通过5-HT1A受体，可改善由PCP-191引起的认知障碍。