罗格列酮

罗格列酮与吡格列酮是目前我国临床上治疗糖尿病常用的噻唑烷二酮类降血糖药，本品为胰岛素增敏剂，通过增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素、C肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有降低作用。但要求患者尚有一定的分泌胰岛素的能力。临床适用于经饮食控制和锻炼仍不满意的2型糖尿病患者，也可与双胍类或磺脲类合用治疗单用时血糖控制不佳者。单用，口服初始剂量每日4mg，12周后必要时可增至每日8mg。于空腹或进餐时服。服后老年患者可能有轻至中度水肿及贫血，为此水肿患者慎用。

罗格列酮与磺酰脲类、二甲双胍等降糖药有着相似的不良反应及发生率，如上呼吸道感染发生率9.9%，外伤7.6%，头痛5.9%。罗格列酮除具有上述与其他降糖药相似的不良反应外，还有其特有的不良反应，即尿潴留导致轻度至重度水肿，以及血容量增加。这可能就是该药引起心血管危险的原因。
2007年5月21日，美国《新英格兰医学杂志》在线发表了罗格列酮可能升高患者心脏病死亡危险的荟萃分析结果。
2007年7月30日，美国食品药品管理局（FDA）举行听证会，认为罗格列酮存在心血管安全隐患，但支持该药仍留在美国市场。
2007年8月14日，FDA决定全部噻唑烷二酮类药物(简称tzd)说明书中增加心衰危险的黑框警告。
2007年11月27日，美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究学会发布共同声明，修改噻唑烷二酮类药物使用说明，注明该类药物可增加体液潴留、充血性心衰和骨折危险，其中罗格列酮可能增加心梗危险。
2010年9月FDA发布信息宣布，将严格限制含有罗格列酮药物的使用，仅用于其他药物不能控制血糖的2型糖尿病患者。
2011年3月2日，FDA向公众发布信息，通报关于在医师用说明书和患者用药指南中增加了关于(糖尿病药物罗格列酮（rosiglitazone，Avandia）的心血管风险（包括心脏病发作）的信息。
以上信息由Chemicalbook的晓楠编辑整理。 罗格列酮通过直接降低胰岛素抵抗和改善β细胞功能达到持久的控制血糖。是高度选择性的且作用很强的过氧化物酶体增殖活化受体 γ (PPARγ) 激动剂。该受体是一种蛋白质，存在于胰岛素敏感组织的脂肪、骨骼肌和肝脏组织中。 罗格列酮的绝对生物利用度是99%。在健康自愿者中罗格列酮吸收迅速，服药后平均1h达峰值浓度。可增加胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响。罗格列酮通过减少细胞死亡来防止β细胞的减少，这些证据表明罗格列酮对β细胞有保护作用。 罗格列酮可降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平。血浆胰岛素水平降低表明罗格列酮可减轻胰腺β细胞的负担。由于游离脂肪酸水平高对胰腺有毒性作用，因此降低游离脂肪酸水平亦对胰腺β 细胞功能有保护作用。因此，对2型糖尿病的基本生理环节是减少胰岛素抵抗，改善β细胞功能达到控制血糖。 初始剂量为2～4mg，1次/d。需进一步控制血糖的患者，剂量可增至8mg/d。可空腹或随食物内服，顿服或分次内服。不依赖进餐时间使其应用更灵活。具有较好的安全性和耐受性以及持久的控制血糖。 1，较有效地控制血糖，据报告有493例2型糖尿病患者 (经饮食控制失败或以前接受过治疗) 参加。基线为平均空腹血糖约225mg/dl，平均HbA1c8.9%。4W后患者随机接受罗格列酮4mg/d或8mg/d 或安慰剂治疗共26W。与安慰剂相比，罗格列酮 (4mg/d或8mg/d) 明显降低了空腹腔血糖分别为58mg/dl和76mg/dl，HbA1c分别降低1.2%和1.5%。
2，明显降低餐后高血糖，为期8W的研究罗格列酮单一治疗对2 型糖尿病患者的影响。结果显示明显降低2型糖尿病患者的餐后血糖水平，罗格列酮8mg/d治疗组更明显。重要的是证明罗格列酮的胰岛素增敏作用改善外周葡萄糖的利用。降低餐后血糖很重要，因长期餐后高血糖可增加心肌梗死的危险和死亡率。
3，与二甲双胍合用明显降低血糖。通过增加骨骼肌和脂肪组织葡萄糖的摄取和二甲双胍在肝糖输出而起作用。研究结果证实，罗格列酮合用二甲双胍在降低高血糖方面有互补作用。说明二甲双胍加用罗格列酮4mg/d或8mg/d较单用二甲双胍明显降低空腹血糖和HbA1c。除了对血糖的控制外，而且对游离脂肪酸较基线时亦分别降低了 2.6mg/dl和4.3mg/dl。与磺酰脲类药合用2型糖尿病代谢异常相关的主要致病机制是：靶组织胰岛素抵抗，特别是骨骼肌和肝脏，异常葡萄糖摄取降低和肝糖输出增加。
4，罗格列酮和磺酰脲类合用，以确定降低胰岛素抵抗的药物和另外一种促胰岛素分泌的药物合用较两药单独使用效果更好。结果证实两药合用可进一步改善高血糖。与磺酰脲类药物合用明显降低空腹血糖和HbA1c。同时也明显降低游离脂肪酸水平。
5，与胰岛素合用： 罗格列酮是一强效的胰岛素增敏剂，它可使血糖控制在正常范围内时对内源性胰岛素的需求量减少。明显改善空腹血糖和HbA1c。 1，肝脏损害：肝病患者罗格列酮的清除t1/2较健康人长2h。若患者存在临床活动性肝病或血清转氨酶增高者，不可使用罗格列酮。
2，肾脏损害：轻度肾损害或透析依赖患者的罗格列酮药代动力学与肾功能正常者相比在临床上无差别。
3，低血糖：当和磺酰脲类药物治疗时，可能出现低血糖的危险，故罗格列酮的剂量应以小剂量为宜。
4，少数患者出现贫血和水肿。与其他噻唑烷二酮类药物一样，罗格列酮单用或与其他药物合用时血色素和红细胞压积较基线水平轻度下降 (分别<1.0g/dl和<3.3%)，这主要发生于治疗开始后的4～ 8W，以后保持相对稳定。贫血的发生率在罗格列酮组为1.9%，磺酰脲组0.6%，二甲双胍组2.2%。水肿的发生率在罗格列酮组为4.8%，磺酰脲组1.0%，二甲双胍组2.2%。
5，罗格列酮治疗的患者发生心律失常的频率与二甲双胍和磺酰脲类发生率相近或更低。超声心动图的检查未发现在心脏结构或功能方面的改变。
6，罗格列酮与其他药物合用的临床试验，包括β-阻滞剂、ACE 抑制剂、钙通道阻断剂、降脂剂、利尿剂、雌激素、水杨酸、扑热息痛及其他大量甾体解热镇痛剂等。罗格列酮与这些药物合用有很好的耐受性，目前尚未发现有临床意义的药物间的相互作用。
7，有轻微的体重增加、应用4mg/d或8mg/d，持续52W以上，平均增加体重1.75kg或2.5kg。与其他降血糖药物的作用相类似。这与血糖控制的改善相一致。 对本品中成分过敏者禁用。本品不宜用于Ⅰ型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。对伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女，可随着胰岛素敏感性的改善而恢复排卵，应注意避孕。严重心功能不全患者，不推荐使用本品。用药期间定期检测肝功能，ALT轻度升高的患者应慎用，若ALT大于正常值3倍或出现肝功能异常症状或出现黄疸时，均应停药。尚无18岁以下患者服用本品的资料，故不推荐使用。 从甲醇中结晶，熔点153～155℃。

罗格列酮是一种噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，适用于非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病的治疗。

8.9g 2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇溶于60ml二甲基甲酰胺，在氮气保护下，分批加入0.7g 60%的氢化钠。当剧烈的反应减慢后，加入2.9g 4-氟苯甲醛，在80℃加热16h。冷却，加入400ml水。用3×250ml乙醚萃取，萃取液合并，用2×100ml食盐水洗，干燥，过滤，浓缩至干，得到化合物(Ⅰ)。
3.2g化合物(Ⅰ)和1.1g 2，4-噻唑啉二酮溶于100ml甲苯，加入催化量的哌啶乙酸盐，回流2h。冷却，过滤，得到化合物(Ⅱ)，熔点177-190℃。
化合物(Ⅱ)溶于二氧六环，在10%Pd-C催化下，在室温和常压下氢化至氢气吸收停止。过滤，减压浓缩至干。剩余物用甲醇重结晶，得罗格利酮，熔点153～155℃。