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氨溴索

祛痰剂理化性质用途合成方法药理作用药动学不良反应禁忌注意事项 药物相互作用规格 用途与合成方法 上下游产品信息 供应商 专题 供应信息 相关产品

氨溴索

中文名称:
氨溴索
CAS号:
18683-91-5
英文名称:
Ambroxol
MF:
C13H18Br2N2O
MW:
378.1
EINECS:
242-500-3
Mol File:
18683-91-5.mol

氨溴索 性质

熔点 
233-234 C
沸点 
468.6±45.0 °C(Predicted)
密度 
1.5863 (rough estimate)
折射率 
1.6220 (estimate)
储存条件 
2-8°C
酸度系数(pKa)
15.12±0.40(Predicted)
CAS 数据库
18683-91-5(CAS DataBase Reference)
NIST化学物质信息
Ambroxol(18683-91-5)
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氨溴索 用途与合成方法

祛痰剂

氨溴索为溴己新在体内的活性代谢产物,为黏液溶解药,作用较溴己新强,通常使用其盐酸盐。氨溴索可直接作用于支气管腺体,促使黏液分泌细胞的溶酶体释出,使痰中的黏多糖纤维分化裂解;还可抑制黏液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成,使之分泌黏滞性较低的小分子糖蛋白,而使痰液的黏稠度降低,易于咳出。此外,本品还可刺激胃黏膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加,使痰液稀释。临床用于急慢性支气管炎及支气管扩张、支气管哮喘、肺气肿等疾病的祛痰;对有呼吸道病史的患者术前用药可预防术间肺部并发症;对肺瘤化疗、放疗引起的肺纤维化、矽肺以及其他病因引起的肺损害有保护作用。

理化性质

氨溴索(Ambroxol,溴环己胺醇)为白色或类白色粉末,微溶于乙醇,几乎不溶于水。其盐酸盐为白色晶粉,微有特异味,易溶于水、无水乙醇和甲醇。

用途

1.用于急慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、肺尘埃沉着病、手术后的咳痰困难等。
2.本品注射剂可用于术后肺部并发症的预发性治疗及婴儿呼吸窘迫综合征的治疗。
有关氨溴索的理化性质、用途、合成方法、药理作用、药动学等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。(2015-12-2)

合成方法

以2-氨基苯甲酸甲酯(2)为起始原料,经溴代制得3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯(3)。3用NaBH4、ZnCl2、三乙胺催化还原得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(4)。4用MnO2氧化得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醛(5)。5与反式4-氨基环己醇缩合,制得氨溴索(1)。
氨溴索的合成路线
图1为氨溴索的合成路线

药理作用

1.痰液的稀释与排出
痰液黏度主要是由酸性糖蛋白决定,盐酸氨溴索属于多糖纤维分解剂,能够裂解糖蛋白中的多糖纤维,并作用于呼吸道分泌细胞,抑制酸性蛋白合成,增加浆液分泌,使痰液变稀薄易于排出。同时,氨溴索能够促进呼吸道纤毛正常功能的恢复,增加呼吸道自净作用,降低粘痰对呼吸道壁的粘附,使痰液易于咳出。
2.促进肺表面活性物质(PS)的合成和释放
PS是肺泡Ⅱ型细胞产生的磷脂蛋白复合物,其生理功能主要是:
(1)降低肺泡气- 液面表面张力维持肺的功能,保持肺的顺应性。
(2)参与肺的防御功能,增加巨噬细胞向炎症部位的趋化性使细菌和其他细胞易被吞噬。
(3)维持小气道稳定,防止小气道萎陷和气体滞留。PS还利于修复支气管上皮,改善支气管粘液纤毛系统的运输功能,有助于分泌物的排出。氨溴索能促进内源性PS的生物合成与释放,从而改善肺功能,缩短病程,使损伤的肺组织得到较快恢复。
3.抗炎及抗氧化作用
氨溴索抗炎作用主要是减少炎性介质的释放,氨溴索可抑制巨噬细胞等炎性细胞在肺组织的聚集和中性粒细胞反应,如呼吸爆发、溶酶体的释放作用,还可以减少体内细胞因子及花生四烯酸代谢产物的产生,减弱炎症反应。氨溴索抑制机体炎症反应的多种机制尚未完全阐明,但抗氧化作用是其重要的机制之一。在许多肺部疾病的发病中,由外部或者内部刺激产生的反应性自由氧基团都起到重要的作用。在正常情况下,肺的抗氧化能力与机体自由氧基团的产生之间保持动态平衡。当组织细胞中的反应性自由氧基团较多,氧化产物过多时,组织细胞内多种酶的活性将受到损害,从而引发疾病的产生。

药动学

口服吸收迅速,达峰时间为0.5~3h,生物利用度为70%~80%。本品从血液向组织迅速分布,以肺、肝、肾分布较多,主要经肝代谢,随尿排泄,半衰期(t1/2)为4~7h。

不良反应

1.中枢神经系统:罕见头痛及眩晕。
2.胃肠道:偶见恶心、呕吐、食欲缺乏、消化不良、腹痛、腹泻、便秘、胃部不适、胃痛、胃部灼热。
3.过敏反应:①极少出现过敏反应,主要为皮疹,还可见皮肤肿胀、瘙痒、红斑,偶见过敏性休克,罕见血管神经性水肿。②有出现接触性皮炎的个案报道。
4.呼吸系统:少数患者可出现呼吸困难。
5.其他:①少数患者可出现面部肿胀、发热伴寒战、口腔及气道干燥、唾液分泌增加、鼻分泌物增加、排尿困难。②有报道,快速静脉注射可引起腰部疼痛和疲乏无力感。

禁忌

对本品过敏者。

注意事项

1.本品注射液不宜与碱性溶液混合,在pH大于6.3的溶液中,可能会导致氨溴索游离碱沉淀。本品应避免与阿托品类药物联用。
2.本品的祛痰作用可因补液而增强。
3.如遗漏服药一次或较少剂量,只需在适当的时间服用下一次剂量。
4.糖尿病患者及遗传性果糖不耐受者服用口服溶液时应注意选择无糖型。
5.用药后如出现过敏反应须立即停药,并根据反应的严重程度给予对症治疗。如出现过敏性休克应给予急救。
6.用药过量尚未发现中毒现象,偶有短时间坐立不安及腹泻的报道。胃肠道外给药一日剂量15mg/kg,口服给药一日剂量25mg/kg,本品仍具有较好的耐受性。根据临床前研究推测,用药极度过量时,可出现流涎、恶心、呕吐、低血压。如出现用药过量,建议给予对症治疗。除极度过量时,一般不考虑催吐、洗胃等急救措施。
7.使用本品粉针剂时,每15mg应用5ml无菌注射用水溶解后缓慢注射,也可与葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液或林格注射液混合后静脉滴注。采用静脉滴注给药时,可将本品用5%葡萄糖注射液(或生理盐水)100~150ml稀释后,于30分钟内缓慢滴注。
8.以下情况应慎用:①肝、肾功能不全者。②胃溃疡患者。③支气管纤毛运动功能受阻及呼吸道出现大量分泌物的患者(恶性纤毛综合征患者等,可能有出现分泌物阻塞气道的危险)。④青光眼患者。⑤建议妊娠早期妇女不要应用,妊娠中晚期妇女及哺乳期妇女慎用。

药物相互作用

1.与β2肾上腺素受体激动剂、茶碱等支气管扩张药合用,具有协同作用。
2.与抗生素(如阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西林、头孢呋辛、红霉素、强力霉素等)合用,可使抗生素在肺组织的分布浓度升高,具有协同作用。
3.与镇咳药合用(如中枢镇咳药右美沙芬),因咳嗽反射受抑制有出现分泌物阻塞气道的危险,故本药应避免与镇咳药联用。

规格

片剂:15mg;30mg。分散片、口腔崩解片:30mg。胶囊剂:30mg;75mg。缓释胶囊:25mg;75mg。控释胶囊:75mg。口服溶液:1ml:3mg;5ml:15mg;5ml:30mg;10ml:30mg;60ml:180mg。糖浆:100ml:0.6g。注射液:2ml:15mg;4ml:30mg。气雾剂:2ml:15mg。

化学性质 

盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochlolide):C13H18Br2N2O?HCl。 [23828-92-4]。从乙醇结晶,熔点233~234.5℃(分解)。急性毒性LD50小鼠,大鼠(mg/kg):268,380腹腔注射;2720,13400口服。

用途 

祛痰药,有良好的黏痰溶解作用及润滑呼吸道作用,可促进肺表面活性物质的分泌、呼吸液的分泌和纤毛运动等。用于急慢性呼吸道疾病、支气管分泌异常等的治疗。

用途 

一种有效的神经性钠离子通道抑制剂,抑制抗TTX的钠离子电流,相位性阻滞,IC50为22.5 μM,抑制对TTX敏感的钠离子电流,IC50为100 μM。

生产方法 

方法1:邻氨基苯甲酸甲酯、二氯乙烷、水和浓硫酸混合,在室温下滴加溴,加毕反应。加入30%双氧水,反应。滴加10%亚硫酸钠至棕色退去。冷至室温,分出有机相,减压浓缩至干。剩余物用甲醇重结晶后得二溴化物,收率95%。该二溴化物和乙二醇单醚、85%水合肼一起回流。冷至室温,滤集结晶,用甲醇重结晶得酰肼化物,收率83.7%。该酰肼化物溶于二氧六环和吡啶中,滴加甲磺酰氯。加毕,继续反应。减压蒸干,甲醇重结晶得甲磺酰肼衍生物,收率98%。反-4-氨基环己醇盐酸盐、氢氧化钠、碳酸钾和乙二醇单甲醚混合,于115℃分批加入甲磺酰肼衍生物,回流。加入水,过滤,四氯乙烯重结晶,得反-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇,收率74.5%。该化合物和冰醋酸及5%钯-炭在0.196MPa和60℃下加氢。减压蒸干,乙醇重结晶,得氨溴索。将其加入丙酮中,滴加浓盐酸,析出的固体以水重结晶,得白色的盐酸氨溴索结晶,收率79.1%,熔点235~238℃(分解)。以邻氨基苯甲酸甲酯计的总收率为46%。
方法2:化合物(I)和4-氨基环己醇在二甲苯中加热,生成4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇;氢化铝锂还原后,在冰乙酸中溴化,即得氨溴索。

类别

有毒物品

毒性分级

中毒

急性毒性

口服-大鼠LD50: 13400 毫克公斤; 口服-小鼠LD50: 2720 毫克/公斤

可燃性危险特性

可燃;燃烧产生有毒氮氧化物和溴化物烟雾

储运特性

库房通风低温干燥

灭火剂

干粉、泡沫、砂土、二氧化碳, 雾状水

安全信息

危险品标志 
Xn,Xi
危险类别码 
22-36/37/38
安全说明 
36-26
WGK Germany 
3
RTECS号
GV8423000

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