头孢比普酯的制备方法

背景及概述^[1]

头孢托罗酯(CeftobiproleMedocaril，亦称头孢吡普酯)是由瑞士巴塞利亚制药公司(BasileaPharma-ceutica)和强生公司(Johnson&Johnson)共同研发的新型头孢类抗生素，其有效成分为头孢托罗(Ceftobiprole)。头孢托罗为广谱头孢菌素类抗生素，其抗菌谱包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐万古霉素金葡球菌(VRSA)等，是目前唯一对MRSA和VRSA有效的头孢菌素类抗生素，其应用前景广阔，被看作“第五代”头孢菌素类抗生素的一员。巴塞利亚制药公司申请的头孢托罗注射剂2008年先后在加拿大、瑞士获准上市(商品名分别为)，可用于治疗复杂性皮肤及皮肤软组织感染。同时，巴塞利亚制药公司2012年7月向欧洲药品管理局(EMEA)提交了用于治疗肺炎的上市申请。

头孢托罗(Ia)的化学名为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(3′R)-2-氧代-(1，3′-二吡咯烷基)-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。头孢托罗酯(Ib)的化学名为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(3′R)-1′-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1，3′-二吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。借鉴头孢类抗生素制备的通用方法，参照分子结构特点可见，头孢托罗(Ia)和头孢吡普酯(Ib)均由partA、partB和partC三个结构单元组成，其中partA是以7-头孢烷酸(7-ACA)为主体的母核结构；partB是含有氨基噻二唑和羟亚胺的侧链；partC是吡咯烷及吡咯烷酮所形成的双环侧链或其酯(Ib)。其中，partA和partB的是通过侧链和母核的7-位氨基形成酰胺键来链接的，具体地，其链接可采用羧酸法、酰氯法或活性酯法等，目前最成熟、也是头孢类抗生素合成中使用最为普遍的方法就是活性酯法，即在较温和的条件下，较高收率地形成酰胺键。partA和partC是碳碳反式烯键链接，该反式烯键最简单有效的形成是通过季磷盐和羰基缩合的是魏梯希(Witting)反应。针对partA和partC的官能团特征，其魏梯希反应有两种不同的选择，即partA的羰基和partC的季磷盐(简称M-1法)以及partA的季磷盐和partC的羰基(简称M-2法)进行缩合。

制备^[1]

头孢吡普酯制备如下：于反应瓶中加入(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基三苯基膦-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸碘化物(III)(7.7g，10mmol)、3′R-1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2，3-氧代-1，3′-二吡咯烷(partC-2)(3.9g，12mmol)和二氯甲烷100mL。开动搅拌，加入叔丁醇钾(0.15g，1.2mmol)，升温至40℃，反应5小时，TLC检测反应完成。加水100mL，并用碳酸氢钠调节至中性。分出有机相，干燥，减压浓缩至干。残余物用异丙醇重结晶，得白色固体头孢托罗酯(Ib)5.9g，收率90.8％。

主要参考资料

[1] CN201310178985.2头孢托罗及头孢托罗酯的制备方法