谷氨酸：精神疾病中的重要角色

目前认为，谷氨酸（GLU）是大脑中最丰富的神经递质，其兴奋性对大脑的结构和功能起着至关重要的作用。

GLU也是γ-氨基丁酸的前体，γ-氨基丁酸是脑内普遍存在的抑制性神经递质。GLU是胎儿时期最早形成的分子之一，它是蛋白质合成、肌肉及其他组织形成的基础物质，在大脑和其他器官的发育中起关键作用。

因此，GLU活性的异常会严重影响神经发育，从而影响大脑和躯体的整体健康。

GLU可通过三羧酸循环在体内合成，属于非必需氨基酸，很容易从多种食物中获得，如奶酪、大豆、西红柿以及味精（Monosodium GLU）。此外，母乳中所含的氨基酸中，GLU的含量超过了50%，这凸显了GLU对婴儿大脑和躯体发育的重要性。

GLU的脑内受体

很早以前人们就已经知道，GLU广泛存在于身体各组织中；但直至20世纪80年代，GLU在中枢神经系统（CNS）和大脑内的作用才得到认识。在过去的30年中，精神病学研究的进展已揭示了GLU及其受体在神经精神疾病中的多种作用。研究已发现了脑内多种GLU受体，包括16种离子通道受体（包括7种为N-甲基-D-天冬氨酸[NMDA]受体；5种为红藻氨酸受体；4种为α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸[AMPA]受体）和8种代谢型G蛋白偶联受体。

NMDA受体的离子通道在开放时允许钠和钙离子通过，这一过程具有重要意义，因为钙离子与认知功能和神经可塑性有关，而在精神疾病中，认知功能和神经可塑性会下降，这表明NMDA受体的功能在精神疾病中可能存在异常。

谷氨酸兴奋性毒性

GLU兴奋性过高可产生神经毒性，导致脑损伤。在许多神经变性疾病中均可发现GLU兴奋性毒性，与谷氨酸兴奋性毒性相关的疾病见下表：

与谷氨酸兴奋性毒性相关的疾病

（Nasrallah HA, et al. 2017）

上表中，一些神经系统疾病（如ALS、多发性硬化、AD、亨廷顿舞蹈病、帕金森病）和精神疾病（如精神分裂症、抑郁症、双相障碍）与神经变性相关，其他疾病（如躯体疾病）若不治疗或因治疗不足而多次复发，也可导致神经变性。多项研究显示，反复发作的精神疾病可导致脑组织损失。因此，以GLU为治疗靶向是目前精神病学领域的研究热点。

GLU的神经生物学模型

严重的精神疾病中，GLU在神经生物学和病理生理学方面起着重要的作用。GLU NMDA受体兴奋性过高或过低是精神疾病潜在的发病机制。

苯环己哌啶（PCP）是一种强效NMDA拮抗剂（强于氯胺酮50倍），PCP滥用可导致严重的精神病性障碍，表现与精神分裂症相似，包括阳性或阴性症状、认知损害、思维障碍、紧张症、激越等。同样，根据最近的新发现，由可分泌NMDA受体抗体的卵巢畸胎瘤引起的副肿瘤性脑炎（paraneoplastic encephalitis），可导致急性精神病性障碍、癫痫、运动功能障碍、头痛、怪异行为、思维混乱、妄想、视听幻觉、认知缺陷。

上述证据表明，GLU NMDA受体及其7个亚基的兴奋性降低（由遗传或非遗传因素导致）与多种精神病症状密切相关。

另一方面，有证据显示，与精神分裂症中NMDA受体的兴奋性降低不同，单相抑郁和双相障碍中，NMDA受体的兴奋性过高。临床对照研究显示，几种NMDA受体拮抗剂可快速（几小时内）、有效地缓解严重、慢性难治性抑郁，如氯胺酮、rapastinel、东莨菪碱等。NMDA受体拮抗剂也可用于其他严重精神疾病，如强迫症。利鲁唑和美金刚均已获FDA批准用于治疗神经退行性疾病，如利鲁唑用于治疗ALS、美金刚用于治疗AD，二者均可降低GLU兴奋性。因此，GLU受体拮抗剂被认为是神经保护剂，可用于治疗神经退行性脑病。

GLU与精神药理学的未来

基于过去20年来关于GLU受体（NMDA受体、AMPA受体、红藻氨酸受体等）对大脑重要作用的丰富研究数据，调节GLU通路已迅速成为神经精神疾病药物开发的关键靶点。未来的新药可能会通过调整GLU信号通路以治疗精神和躯体的共病，如精神分裂症共病糖尿病、抑郁症共病躯体疼痛。

值得注意的是，精神分裂症患者在发病时就已存在糖代谢紊乱（详情可参见：高分Meta分析：初发精神病患者用药前已存在代谢异常），这可能是由于躯体和脑内同时出现了GLU兴奋性毒性。

另外，氯胺酮（NMDA受体拮抗剂）作为具有超快速抗抑郁作用的麻醉剂，有助于缓解抑郁症常合并的躯体疼痛症状。

文献索引：

Henry A. Nasrallah, et al. Glutamate’s exciting roles in body,brain, and mind: A fertile future pharmacotherapy target. Current Psychiatry.2017 July;16(7):17-18,20,47.