伊班膦酸治疗肺癌骨转移痛疗效及安全性分析

目的: 对比分析首剂负荷剂量及常规剂量伊班膦酸钠( ibandronate) 治疗肺癌转移性骨痛的疗效和安全性。

结论: 伊班膦酸钠首剂负荷剂量给药止痛起效快，维持时间长，无严重毒副作用，耐受性良好，可明显改善患者转移性骨痛， 提高生活质量， 是非小细胞肺癌转移性骨痛治疗的一个新选择。

1 资料与方法

1． 1 临床资料

入选标准: ①所有患者均经病理学或细胞学确诊为非小细胞肺癌; ②经 X 线、 CT、 MＲI 及 ECT 证实有骨转移， 并同时伴有相应部位中度或以上骨疼痛; ③既往化疗、 放疗、 生物靶向治疗、 双膦酸盐类药物等停止 3 周以上; ④血常规、 肝功能、 肾功能( 如尿素氮、 尿酸、 肌酐等) 、 血钙及心电图检查均
无明显异常; ⑤年龄 ＞ 18 岁; ⑥KPS ＞ 30 分， 预计生存期 ＞ 3个月; ⑦均初次接受伊班膦酸钠治疗，并签署知情同意书。按此标准收集 2008 年 1 月 － 2013 年 1 月在我院治疗的非小细胞肺癌患者 40 例， 其中男性 21 例， 女性 19 例， 年龄25 － 78 岁，中位年龄 47 岁。随机分为 A 组( 首剂负荷剂量组) 和 B 组( 首剂常规剂量组) 各 20 例， 两组患者在性别、 年龄、 骨转移灶个数、 KPS 评分、 疼痛评分等方面无统计学差异( P ＞ 0． 05) ，具有可比性。

1． 2 治疗方法

A 组: 首剂给予负荷剂量， 即伊班膦酸钠 6mg + 0． 9% 氯化钠 100ml 静滴 15min 以上， 每天 1 次， 连用 3 天， 以后每 4周重复给予 1 次维持剂量 6mg。B 组: 首剂给予常规剂量，即第 1 天 给 予 伊 班 膦 酸 钠 6mg + 0． 9% 氯 化 钠 100ml 静 滴15min 以上，第 2 天及第 3 天只给予 0． 9% 氯化钠 100ml 静滴15min 以上作为对照，以后剂量及用法同 A 组。4 周为 1 周期，两组均用药至少 3 周期， 无患者退出， 部分患者用药 6 周期。两组患者治疗期间同时使用止痛药曲马多缓释片( 奇曼丁) 100mg 一天两次。

1． 3 观察指标和疗效评价标准

1． 3． 1 疼痛评分 疼痛程度采用数字评估法( NＲS) 评价，0分为不痛，1 － 3 分为轻度疼痛，4 － 6 分为中度疼痛，7 － 10 分为重度疼痛。治疗前， A 组患者疼痛评分为( 5． 31 ± 2． 13)分，B 组为( 5． 45 ± 1． 69) 分，差异无统计学意义( P ＞ 0． 05) 。

1． 3． 2 疗效评价标准 显效: 疼痛分级标准下降 2 级者; 有效: 疼痛分级标准下降 1 级者; 无效: 疼痛分级标准无下降或上升者。止痛总有效率( % ) = ( 显效例数 + 有效例数) /该组治疗总例数 × 100% 。

1． 3． 3 生活质量评分采用卡氏评分( KPS) 标准进行评价。

1． 3． 4 不良反应评价按照 WHO 标准进行评价，在治疗过程中密切观察药物的不良反应， 并于治疗前后监测血常规、肝功能、 肾功能( 如尿素氮、 尿酸、 肌酐等) 、 电解质等。

1． 4 统计学方法

应用 SPSS 19． 0 软件进行数据统计分析， 计量资料以 x 珋± s 表示，止痛起效时间及维持时间比较采用 t 检验， 总有效率比较采用 χ2 检验，安全性评价采用秩和检验。以 P ＜ 0． 05为差异有统计学意义。

2 结果

2． 1 疗效对比分析
两组止痛起效时间比较， A 组止痛起效更快， 差异有统计学意义( P = 0． 028) 。两组止痛疗效维持时间比较， A 组维持时间更长，差异有统计学意义( P = 0． 002) 。用药 3 个周期后总有效率比较: A 组显效 7 例， 有效 10例，无效 3 例，总有效率为 85% ; B 组显效 4 例， 有效 7 例， 无效 9 例， 总 有 效 率 为 55 % ; 两 组 间 差 异 有 统 计 学 意 义( P= 0． 038) ，见表 1。

2． 2 安全性评价

A 组和 B 组不良反应主要表现为发热( 45% VS 40% ) 、肌痛( 30% VS 28% ) 、 恶心( 20% VS 18% ) 、 头痛( 10% VS 8%) 、 低血钙( 9% VS 5%) 等，差异无统计学意义( P = 0． 068) ，多为轻、 中度，经对症处理后能缓解。经监测肾功能( 如尿素氮、 尿酸、 肌酐等) 及尿常规， 发现两组患者均未出现明显肾脏毒性。

3 讨论

骨转移是晚期非小细胞肺癌的常见并发症， 部位多见于脊椎、 肋骨、 髂骨等， 以溶骨性破坏为主。骨转移发生后， 肿瘤细胞不仅在转移处直接浸润、 破坏骨的矿物质基质， 而且分泌破骨细胞刺激因子， 使破骨细胞活性增强， 使骨溶解发生进行性破坏，加之肿瘤细胞所产生的前列腺素物质刺激末梢神经，从而引起病灶部位疼痛加重， 活动障碍， 生活质量下降，生存期缩短，甚至造成患者死亡， 因此有效控制骨痛是骨转移患者治疗的关键［ 3］ 。目前，治疗恶性肿瘤骨转移的方法很多， 如放疗、 化疗、 放射性核素治疗、 麻醉性镇痛剂治疗及姑息性手术治疗等， 疗效均不甚满意， 且临床上存在一定的局限性［ 4］ 。

双膦酸盐类药物为近 30 年发展起来的广泛应用于骨更新代谢异常加快、 恶性肿瘤骨转移、 骨异位钙化、 骨质疏松症等的治疗及预防的一类药物［ 5 － 6］ ， 是目前抗骨转移的标准治疗方法，作为破骨细胞的强效抑制剂， 能明显抑制破骨细胞介导的溶骨性骨破坏， 并能通过增加对骨的矿化作用， 高效修复溶骨灶， 防止新转移灶的发生［ 7］ 。其发展已历经三代，早期、 二代双膦酸盐药物可有效缓解骨痛， 但严重潜在的肾脏毒副作用限制了其临床应用， 伊班膦酸钠是第三代含氮双膦酸盐，为将第 2 代产品氨基中的氢以饱和链咪唑环取代的物，其抑制骨质吸收的能力是第 2 代的 50 － 100倍，且具有良好的临床安全性［ 8］ 。在体内， 伊班膦酸钠主要通过直接改变破骨细胞的形态， 诱导破骨细胞凋亡， 抑制破骨细胞介导的细胞因子， 阻断多种因素导致的骨吸收增加，最终阻碍对骨骼的破坏［ 9 － 10］ 。

Mancini 等［ 11］ 研究评价了负荷剂量伊班膦酸钠治疗恶性肿瘤转移性骨痛的疗效， 每日静脉滴注伊班膦酸钠 4mg，连用4 天， 之后每 4 周滴注 1 次 4mg维持剂量， 共持续 20周。研究结果显示负荷剂量的伊班膦酸钠可以在 2 天内迅速缓解骨痛症状，并长期有效令疼痛缓解保持在基线水平以下达 2 年以上，明显地提高了患者的生活质量， 且不良反应特别是肾脏毒性低微。国内关素梅等［ 12］ 也 有 类 似 的 报 道 ，结果 显 示 止 痛 总 有 效率达 75． 7% ，平均缓解时间为( 4． 2 ±0． 9) 天，治疗后疼痛评分改善， 生存质量提高， 其中有 15 例治疗后吗啡用量减少 40 － 100mg。本研究采用每日静脉滴注伊班膦酸钠 6mg， 连用 3 天的首剂负荷剂量， 与首剂常规剂量进行对比分析发现， 本方案能显著减轻骨痛， 止痛起效快，维持时间长，明显高于常规剂量的有效率， 且并未增加不良反应特别是肾毒性的发生率。

综上所述，伊班膦酸钠是新一代高效、 低毒、 临床应用安全的双膦酸盐。使用负荷剂量的伊班膦酸钠可以快速缓解疼痛，能维持稳定的治疗效果， 并且不会引起肾脏的毒性反应，是治疗晚期非小细胞肺癌转移性骨痛的一个新选择， 可结合常规止痛治疗在临床上推广使用。

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