哌莫硝唑的应用

背景及概述^[1]

哌莫硝唑探针广泛用于细胞低氧检测。哌莫硝唑是一种硝基咪唑类（MISO）乏氧显像剂。肿瘤的乏氧程度决定了肿瘤对放疗或化疗的敏感程度，采用乏氧显像剂，进行正电子发射计算机断层显像（PET），可以了解肿瘤的乏氧程度，并勾画生物靶区，制订最有效的放疗、化疗方案。

硝基咪唑类（MISO）乏氧显像剂因为其显像原理明确从而成为广泛研究的乏氧显像剂，其显像原理为：硝基咪唑类化合物因其亲脂性，很容易从血液扩散到组织内。当硝基咪唑类化合物进入细胞后，在细胞内硝基还原酶的作用下，有效基团（RNO₂）发生还原，产生自由基阴离子（RNO₂^-）。在正常氧水平的细胞中，还原基团可重新被氧化为原有物质，后者可扩散到细胞外；而在乏氧细胞中，由于缺氧不能发生再氧化，此时还原产物被进一步还原为RNHOH或RNH₂而滞留在乏氧细胞内。

临床上理想的肿瘤乏氧组织显像剂需具备以下条件：（１）无毒、体内稳定、制备简单及可重复性；（２）易选择性地浓聚于乏氧组织或细胞中，靶/本底值尽可能大；（３）生物半衰期适于显像，且在乏氧组织中有一定的滞留时间；（４）在血液及正常组织中分布均匀、清除速率快；（５）在患者可承受的辐射剂量内显像质量高，注射与显像时间间隔短；（６）对乏氧有特异性，能够区分正常、乏氧、缺氧和坏死。发射正电子的核素主要有¹⁸F、⁶⁸Ga、¹¹C、¹³N、⁶²Cu、¹⁵O、82Rb、¹²²I、⁶⁴Cu、¹²⁴I、⁷⁶Br等，其中在核医学研究以及临床工作中最常应用的正电子核素有¹¹C、¹³N、¹⁵O和¹⁸F等。

¹⁸F－硝基咪唑（¹⁸F－FMISO）是目前广泛用于临床研究的硝基咪唑类乏氧显像剂，在过去的２０年里一直被用于肿瘤乏氧检测，是个用于肿瘤乏氧检测的PET乏氧显像剂。¹⁸F－哌莫硝唑（¹⁸F－FMISO）在生长的肿瘤模型鼠中有摄取，给药3h后，肿瘤组织的放射性摄取是肌肉的2~6倍。¹⁸F－FMISO的放射自显影结果与免疫组化相似。研究表明，¹⁸F－FMISO与¹⁸F－氟代氨氯酶素糖苷（¹⁸F－FAZA）相比，主要通过肝、肾代谢并且血流代谢迅速。

应用举例^[2][3]

一、睑板腺对维持眼表稳态至关重要，睑板腺功能障碍（MGD）是引起干眼的主要原因之一目前针对MGD的治疗方法比较有限。近期发表于OcularSurface（2018IF9.180）的一项研究发现睑板腺在体内处于相对低氧的环境中，低氧可以促进人类睑板腺上皮细胞的功能，为MGD带来了新的治疗思路。

该研究使用了人类和小鼠的眼睑组织以及永生化的人类睑板腺上皮细胞（IHMGECs）。为了评估睑板腺及其附近氧含量水平，分别对人类和小鼠的眼睑标本使用低氧标志物Glut-1和低氧探针哌莫硝唑（Pimo）进行染色标记。为了确定低氧水平对IHMGECs的影响，设置实验组低氧环境组（3%O2）和对照组正常氧环境组（21%O2），对IHMGECs的细胞数量、中性脂质含量、溶酶体累积、生物标志物蛋白表达和DNaseII活性进行评估。

结果表明，人类睑板腺组织表达大量Glut-1，但睑板腺周围的组织却不如此。Glut-1在人类和小鼠眼睑组织均表现为膜状染色。低氧探针Pimo在小鼠眼睑中对睑板腺导管和腺泡上皮细胞的细胞核和细胞质均有染色，但小鼠泪腺不染色，睑板腺周围的结缔组织也不染色（。据此推测，人类和小鼠睑板腺的腺泡和导管均处于相对低氧环境中。

二、通过研究去氧血红蛋白和氧合血红蛋白比例的变化对MR信号的影响以及BOLDMRI能借助图像信号的变化来反应组织内不同氧分压状态部分对外界刺激（氧刺激）的反应程度，这是一种间接描记肿瘤乏氧区域的方法。有研究表明用哌莫硝唑免疫染色联合组织切片检测肿瘤组织乏氧与弛豫率R2值密切相关，后者对经BOLDMRI检测出的去氧血红蛋白浓度敏感。

另外，通过对T2*变化敏感的GRE-EPI序列可获取BOLD图像。目前临床上与乏氧相关的BOLDMRI是通过吸入空气与Carbogen（95％O2∶5％CO2）气体后病人肿瘤组织对其的不同反应在MRI信号上的变化表现，即对比吸入空气和吸入Carbogen气体后局部肿瘤的图像信号变化来实现的，即吸入Carbogen气体后肿瘤内T2*信号减低的区域被认为是相对乏氧的部分，这已经在病理学上得到了证实。

当然，还有其他因素如组织的pH值、红细胞压积和血流的变化等直接影响着BOLDMRI的准确性，但通过严格控制，其中的部分因素可被消除，而突出表现吸入空气和Carbogen气体在MRI上的对比的主要变化是因为去氧血红蛋白与氧合血红蛋白比率改变的缘故。

主要参考资料

[1]于倩,王振光,陈成成,刘思敏,石彬.硝基咪唑类PET肿瘤乏氧显像剂的研究总结和展望[J].核化学与放射化学,2015,37(06):385-392.

[2]低氧：睑板腺功能障碍治疗新风口

[3]仝安娜,汪延明.功能性影像技术在肿瘤乏氧评价方面的进展[J].中国临床医学影像杂志,2011,22(11):796-799.