异噻唑啉酮衍生物的主要应用

背景及概述^[1]

异噻唑啉酮衍生物产品为N，N’-二甲基二硫代二丙酰胺与磺酰胺的化合物，是一种广谱、高效、低毒的非氧化性杀菌剂，能通过断开细菌和藻类蛋白质的键而起杀菌作用。它与微生物接触后，能迅速地抑制其生长，从而导致生物细胞的死亡，并能穿透黏泥附在器壁上的生物膜，起到生物剥离作用，对循环水中常见的细菌、真菌、藻类等具有很强的抑制和杀灭作用，杀生率高，活性成分降解性好，具有不产生残留、操作安全、配伍性好、稳定性强和使用成本低等特点，可广泛用于油田污水回注系统。

结构

异噻唑啉酮衍生物是含有唑啉环的一类化合物的总称。R1、R2可为H、卤素、烷基、环烷基等，Y是C1-C8的烷基、C3-C6的环烷基、可达8个碳原子的芳烷基、芳烃基或是带有取代基的6个碳原子的芳烃基等。若其中Y为低烷烃，则至少有1个R1或R2为H（一般R1为H）。此类化合物是一类新型高效广谱的杀菌剂，具有高效、低毒、药效持续时间长、对环境安全等优点。

杀菌机理^[2]

异噻唑啉酮衍生物的杀菌机理是：异噻唑啉衍生物为非氧化性杀菌剂，其穿过细胞膜进入细胞，杂环上的活性部分与细菌体内的蛋白质作用使其键断开。也能与DNA结合，一方面阻断核酸的复制从而抑制微生物的繁殖，另一方面导致基因变异引起蛋白质的合成异常，最终导致细胞死亡。通过研究电子结构特性，认为其机理是：杀菌剂透过细胞膜和细胞壁进入菌体分子，并与分子内含巯基的成分发生反应，从而使细胞死亡。图2为异噻唑啉酮类化合物与谷胱甘肽的反应式。异噻唑啉酮衍生物杀藻的机理也相同，其穿过细胞壁和细胞膜进入细胞内，与叶绿素、蛋白质和酶等反应，从而杀死藻细胞。

环境因素^[2]

异噻唑啉酮衍生物有很好的环境因素，在环境中能快速自然降解成低毒或无毒物，不会污染环境。水解条件下，随着PH值的变化，其降解速度不同。不同的溶剂对DCOIT的降解速率从快到慢顺序为：湖水＞河水＞海水＞蒸馏水。重金属离子对异噻唑啉酮的降解有很大的影响， Cu2＋、Zn2＋、Mn2＋均会抑制ＫATHOn杀菌剂活性组分2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）和5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（CMIT）的降解，铁离子对kaTHOn杀菌剂的降解有促进作用，ＳB3＋、Cu2＋表现为抑制作用。CMIT、MIT、DCOIT的ｌｇP（OW）＜3（辛醇-水（OW）分配系数的对数［ｌｇP（OW）］是一种化合物的水生生物累积性的最直接表征参数），所以它们的生物累积性可以忽略。

制备^[1]

异噻唑啉酮衍生物制备如下：

1)按配方将1，2-二氯乙烷加入反应釜，在搅拌下，加入N，N’-二甲基二硫代二丙酰胺，维持釜内温度为10～15℃，使两种物质混合均匀，得到一种浆状混合物。

2)在1.5～2h内加入卤化剂磺酰氯，加入过程中维持釜内温度为20～25℃，必要时通入冷却水加以冷却。磺酰氯加完后搅拌反应15～20h。

3)反应时间达到后，过滤所得浆状混合物，得到18.6kg的2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(产物Ⅰ)盐酸化物。

4)蒸发滤液，蒸至体积约为一半时，得到15.0kg的低纯盐酸，蒸发完全时可得到12.4kg的油状残渣。将此残渣在40～60℃下升华，可得到5.75kg的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉(产物Ⅱ)。

5)将上述反应过程中得到的产物Ⅰ用NaOH中和至pH为4.0，然后和产物Ⅱ全部溶于溶剂中，配成1.5%～2.0%的水溶液，即得到异噻唑啉酮衍生物杀菌灭藻剂。

应用^[2-3]

1. 在防腐涂料中的应用

考察了几种防霉杀菌剂：CMIT和MIT的混合物适用于涂料罐内杀菌防霉，使涂料在生产和储存期内不变质，其用量小可以替代甲醛类杀菌剂；BIT对罐内和室内涂料有很好的杀菌作用，可在制漆任何工艺过程中加入；2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮（OIT）对水性漆有很好的防霉效果，耐候性好，适用于外墙涂料的防霉。NuOSEPT498是基于BIT的配方，防腐效果良好，满足涂料ＶOC、绿色环保的发展需求。实验发现低质量浓度的异噻唑啉酮衍生物对棕囊藻指数生长前期有很好的抑制作用（可在短时间内破坏叶绿素，导致细胞不能进行光合作用而死亡），除藻率达80％以上；与碘伏复配使用效果更好，除藻率达到90％。研究不同浓度的BIT和N-丙酰基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮对三角褐指藻生长的抑制效用，结果表明BIT的效果更好，但是抑制作用会随着时间的延长而减弱。海洋防污剂的释放速率是防污效果的重要参考条件，低释放速率更优。纳米钛酸管对异噻唑啉酮衍生物可进行有效包埋，并对其有较好的控制释放作用，包埋质量可达12％，20天后释放速率只有1.3％。铜微球也可以有效地包埋异噻唑啉酮衍生物，利用毛细吸附作用进行包埋，包埋质量分数为15.2％，5天后释放率为1.27％，即对异噻唑啉酮衍生物有很好的控制释放作用。不同工艺的控释效果不同，它们在W（NACｌ）＝3％的水溶液中与在蒸馏水中的释放速率接近。

2. 在工业水中的应用

异噻唑啉酮衍生物可用于工业循环水中杀菌灭藻，其杀菌效果和有效期都优于新洁尔灭和次氯酸钠。冷却水中加入次氯酸钠会促进不锈钢的点蚀，而加异噻唑啉酮衍生物则不会。异噻唑啉酮衍生物长期使用杀菌率会降低，因此循环水进行微生物控制时可借助不同的杀菌剂交替使用或复配的方法来延长有效期。油田采油所用的回注水用1227（阳离子表面活性剂）-异噻唑啉酮的复配剂的杀菌效果很好。TYB-507（主要活性成分CMIT和MIT）可与缓蚀阻垢剂同时使用，配伍性好、药效正常、不产生泡沫，高剂量时对生物黏泥有较好的剥离作用。异噻唑啉酮衍生物与尼泊金乙酯对水霉菌丝都有杀灭作用，联合使用具有协同作用，其FIC指数为0.75。

3. 在皮革防腐中的应用

皮革类物质中含有丰富的胶原蛋白，易于霉菌生长。通过实验证明经异噻唑啉酮衍生物处理的皮革效果明显好于富马酸二甲酯、尼泊金丙酯、肉桂酸及其衍生物，复配效果更好，异噻唑啉酮衍生物及其复配剂都可以用于蓝湿革和成品革的防霉。异噻唑啉酮衍生物与尼泊金丁酯复配后以浸泡的方式添加到儿童鞋垫中，水洗20次或汗液浸泡10次后，鞋垫仍然表现出较好的抑菌效果。异噻唑啉酮衍生物作为皮革防霉剂使用时应该控制其释放速度，如利用β-环糊精对药品进行包合等。

4. 在医药中的应用

合成了系列N取代苯并异噻唑啉酮类衍生物，并证明其具有抗凝聚和解痉作用，可用作血小板聚集抑制剂，是医治血管阻塞疾病的有效药物。研究证明了2-氨基-苯并异噻唑-3-酮衍生物的抗血小板凝聚作用。氢-苯并异噻唑啉酮-2-乙酸-2-甲基苯胺类系列衍生物，并证明其有抑制肝磷脂酶的作用。异噻唑啉酮衍生物具有抑制PCAF的性能，可用来抑制癌细胞分裂。异噻唑啉酮衍生物与其它杀菌剂的复配还可以用于抑制糖尿病患者鞋中的病原微生物，保护糖尿病患者的脚。将霉敌（BIT）应用于保存尸体标本，结果1年内标本无异味、腐烂和霉变等，标本的颜色、质地和弹性等物理性状与用甲醛浸泡的无差别。而且用霉敌代替甲醛可以降低甲醛对人类健康的影响。

5. 在化妆品中的应用

异噻唑啉酮衍生物作为一种防腐杀菌剂已经广泛应用在化妆品中，2004年美国罗门哈斯公司系列产品中的关键活性成分为MIT。2005年6月该防腐剂又获得了欧洲权威机构的批准。2007年我国卫生部批准9.69％MIT可以作为化妆品原料，其在化妆品中允许浓度为0.01％，限作为防腐剂使用。

6. 在农业领域的应用

用异噻唑啉酮衍生物对家蚕的各种病原菌进行了试验，结果表明其具有良好的体外抑菌效果。药效学试验表明异噻唑啉酮衍生物对家蚕细菌防治有一定的治疗效果，对家蚕的生长发育和茧质无不良影响，有望成为防治家蚕曲霉菌的新一代药物。陈丽等在PDA培养基上进行药效测试，结果表明室温下MIT对蔬菜采后的6种病原真菌都有一定的抑制作用，其与环境有很好的相容性且使用浓度低。

7. 在造纸工业中的应用

造纸工业的杀菌防腐主要有纸浆和涂料杀菌防腐两大类，好的造纸工业杀菌剂不仅应具有高效、低毒、广谱等性质，还要无臭味，不影响成纸的颜色，良好的自身生物降解，长期使用不污染环境，PH≤9时不分解失效。异噻唑啉酮衍生物能满足这些条件，既可以用于浆料的杀菌防腐也可以用于涂料的杀菌防腐。异噻唑啉酮衍生物有良好的选择性，受PH值和温度的约束小。异噻唑啉酮衍生物能有效地控制微生物的生长，提高纸机的运转率，使用效果较好，其效果优于氯胺杀菌剂。

8. 其它领域

林业中异噻唑啉酮衍生物能有效防止橡胶木的霉变，对发泡材料有较强的防霉抗菌作用，添加DCOIT的抗菌发泡剂乙烯／醋酸乙烯共聚材料具有优良的耐水持效防霉抗菌性能。异噻唑啉酮衍生物对铁皮石斛试管苗组织培养中的细菌有很好的防治效果，50Mｇ／Ｌ的异噻唑啉酮衍生物能有效杀灭细菌，但对霉菌污染无效，对3～3.5CM以上的试管苗的生长有一定的促进作用，能提高试管苗的移栽成活率。将异噻唑啉酮设计到树脂膜，能有效地阻隔和抑制丝绸被真菌侵蚀。异噻唑啉酮衍生物对棕囊藻有很好的杀灭作用，碘伏和异噻唑啉酮复配（为100∶0.15）效果很好，复配不仅能提高除藻率还可避免藻类的抗药性及大剂量用药对其它生物的伤害。在循环水中比较FA-101（阳离子型表面活性剂）与异噻唑啉酮衍生物的杀生能力，发现在杀灭硫酸盐还原菌时低浓度条件下两者差不多，高浓度条件下异噻唑啉酮的杀菌效率明显更高；对于异养菌和铁细菌，FA-101杀菌效率略高；抑制藻类和真菌时异噻唑啉酮衍生物比FA-101的效果好很多。在乳化切削液的应用中，异噻唑啉酮衍生物的杀菌效果不理想，比硼酸铵和低毒酚的效果差很多。在火电厂循环水处理中，活性溴＋1227和CｌO2＋1227对细菌的抑制可持续18天以上，活性溴＋异噻唑啉酮和CｌO2＋异噻唑啉酮能持续15天。异噻唑啉酮的杀菌效果还有待提高。

主要参考资料

[1] 常用精细化工产品研制与生产

[2] 异噻唑啉酮衍生物近10年的制备和应用研究进展

[3] 异噻唑啉酮衍生物类工业杀菌剂的研究进展