醋酸利拉鲁肽的应用和不良反应

背景及概述[1]

2型糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷和作用障碍为主要特征的慢性疾病。随着经济的高速发展，糖尿病患者数量急剧上升，根据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2010年全球糖尿病患者已经由2000年的1.51亿增加到2.85亿，预计到2030年全球将有近5亿人罹患糖尿病。我国已成为糖尿病的重灾区，成人糖尿病患者总数达9240万。目前，糖尿病的治疗药物主要有双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂和胰岛素等。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，延缓胃排空，促进β细胞修复和增殖，但其作用时间很短，进入人体后可被广泛存在的二肽基肽酶4(DPP-4)迅速降解，半衰期仅为2min。根据肠促胰素的特性，目前已经研发上市的药物主要有两大类，即GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。国内上市的GLP-1受体激动剂有艾塞那肽和醋酸利拉鲁肽，均为皮下注射制剂。GLP-1受体激动剂类药物利拉鲁肽，2009年7月在欧盟上市，2010年1月在美国上市，2012年前三季度销售额比2011年同期增长了74%。

药理作用[2]

1.对胰岛β细胞的保护作用

对于糖尿病的治疗除降低血糖外，其根本目的是希望能够修复胰岛β细胞损伤，恢复其储存和分泌胰岛素的功能。用溴化乙锭制造β细胞损伤模型，以含有利拉鲁肽(1nM)的培养液孵育3h，发现损伤的β细胞中的线粒体恢复了对葡萄糖刺激的应答反应。此外，利拉鲁肽可以通过抑制蛋白激酶内质网激酶(PEＲK)和肌醇需求酶(IＲE1)途径，减少大鼠胰岛素细胞(INS-1细胞)由于毒胡萝卜素引起的内质网压力以及与内质网压力相关的细胞凋亡。利拉鲁肽对于糖尿病早期和晚期的治疗效果有所不同，利拉鲁肽对糖尿病早期治疗组显示了更好的控制血糖的能力：胰岛素对于葡萄糖的反应更敏感；胰岛的组织病理学显示了早期治疗组β细胞数量增殖的更多；与细胞增殖相关的胰岛素促进因子-1(PDX-1)、胰岛β细胞转录因子(MafA)和GLP-1受体的表达分别是晚期治疗组的1.81倍、2.57倍和1.59倍。令人遗憾的是，利拉鲁肽虽然对胰岛β细胞有积极作用，但长期治疗表明其对胰岛α细胞有一定的不良反应。

2.降低体质量的作用

英国西北一所大学的教学医院分析了79位2型糖尿病肥胖患者使用利拉鲁肽治疗1年后的数据。这些患者平均具有10年的糖尿病史，治疗前的身体质量指数(BMI)均在42.5kg•m－2以上。一年后，发现患者平均BMI显著下降了1.9kg•m－2。此外，利拉鲁肽对于肥胖的非糖尿病人群也有显著降低体重的作用，至少1、2年内体质量可以平均降低9.0～10.0kg。研究发现，利拉鲁肽刺激胰岛素分泌，降低血糖的机制与降低体质量的作用是独立存在的，推测其降低体质量的机制与延长胃排空、缩短进食时间、增加静息时能量消耗以及恶心等胃肠道反应有关。

3.利拉鲁肽对心血管的作用

心血管疾病是一类严重威胁人类特别是50岁以上中老年人健康的常见病，也是糖尿病的慢性并发症之一。来自糖尿病患者的6个随机临床试验数据的汇集分析表明利拉鲁肽有显著降低收缩压的作用。颈动脉内膜中层厚度(IMT)是典型的颈动脉粥样硬化早期的风险标志物，收集来自糖尿病和心血管疾病预防中心的64位糖尿病患者使用利拉鲁肽8个月后的临床数据，并且这些患者都没有冠状动脉相关病史。8个月后他们发现患者的平均体质量下降了3kg、空腹血糖水平下降了

2.1mmol•L－1、HbA1c下降了1.9%、总胆固醇和甘油三酯的量显著降低了10%、IMT减小了0.25mm并且IMT的变化与其他指标的改变没有显著相关性。

4.对肝脏的保护作用

LEAD(liraglutideeffectandactioninbiabetes)研究项目对利拉鲁肽Ⅲ期临床患者个体数据进行荟萃分析，在4442名2型糖尿病患者中有50.8%即2241人谷丙转氨酶(ALT)异常。在为期26周的Ⅲ期临床双盲随机对照试验中，发现剂量为1.8mg•d－1的利拉鲁肽治疗组与对照组相比，患者的ALT水平显著降低，并与剂量呈正相关；0.6mg•d－1和1.2mg•d－1的剂量组与对照组没有显著差异。LEAD的子项目中还发现，剂量为1.8mg•d－1的利拉鲁肽有效改善了肝脂肪变性。此外，另一糖尿病患者志愿者的临床试验表明，利拉鲁肽对于非酒精性脂肪肝具有一定疗效。每天皮下注射0.3～0.9mg的利拉鲁肽，持续8个月后，患者的ALT由65U•L－1下降到了48U•L－1［24］。

5.对阿尔茨海默症(AD)的治疗作用

阿尔茨海默症(AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，表现为认知障碍、视空间技能损害和执行功能障碍等，其发病机制尚未明确。但脑中胰岛素抵抗(IＲ)以及胰岛素受体底物-1(IＲS-1)信号传递系统的发现为阐明AD发病的分子机制点亮了一盏明灯。Aβ(淀粉样蛋白)在中枢神经系统沉积形成神经斑块是影响学习记忆的原因之一，发现利拉鲁肽具有强烈抑制Aβ形成的作用。

规格[3]

注射液：18mg：3ml/支。

用法用量[3]

起始剂量0.6mg，固定时间1次/d，不受进餐时间限制，至少1周后，剂量应增加至1.2mg。根据临床应答情况，在至少1周后可将剂量增加至1.8mg，预计一些患者在将剂量从1.2mg增加至1.8mg时可以获益，剂量1.8mg/d。

注意事项[3]

2011年6月美国FDA警示，应警惕刚拉鲁肽相关胰腺炎和甲状腺C细胞肿瘤风险。

不良反应[2]

1.胃肠道反应

利拉鲁肽治疗过程中，最常见的不良反应是胃肠道不适，以恶心、腹泻较为多见，均为一过性反应，并且可耐受。当剂量为每日1.8mg时，胃肠道不适的平均发生率为25%，该不良反应在最初4周发生率最高，随着时间延长将会逐渐降低。

2.免疫原性

报道了一例使用利拉鲁肽注射液后皮肤出现红疹、水泡的病例，在临床上极为罕见，但该不良反应也可能是由于处方中的某些物质引起的。LEAD研究中，不足10%的患者利拉鲁肽抗体呈阳性，而且该副反应不会影响降血糖的效果。

3.甲状腺髓样癌

在啮齿动物的研究数据中发现，利拉鲁肽导致了甲状腺C细胞增生，增加了患C细胞肿瘤的风险。甲状腺C细胞增生被认为是甲状腺髓样癌的前驱表现。研究表明，与人类治疗剂量相近的利拉鲁肽会引起大鼠和小鼠甲状腺C细胞的良性肿瘤，8倍于人类使用的最高剂量令大鼠和小鼠患上了C细胞恶性肿瘤，以上发现与人类的甲状腺髓样癌是否具有相关性尚未明确。

4.急性胰腺炎

在非临床试验中，对ZDF大鼠皮下注射给药1.0mg•kg－1•d－1，持续13周，发现利拉鲁肽并没有增加胰腺炎生化和组织病理学上的风险标志物，胰腺的外分泌没有受到影响。然而，临床研究灵长类动物胰腺组织病理学的变化对人类风险评估仍十分必要。美国FDA不良事件报道中心报道了在Ⅱ期临床和Ⅲ期临床试验中，应用利拉鲁肽治疗的4257个患者中有7例罹患胰腺炎。但2型糖尿病患者本身患胰腺炎的概率就是正常人的3倍，很难确定该并发症是否与用药有关。

主要参考资料

[1] 利拉鲁肽临床研究进展

[2] 利拉鲁肽的药理作用及其缓释制剂的最新研究进展

[3] 新编妇幼专科用药速查手册

[4] CN201810813737.3 一种利拉鲁肽的合成方法