头孢地尼活性酯的制备

背景及概述^[1][2]

头孢地尼是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，具有杀菌力强，抗菌谱广，不易产生耐药性的特点，在临床上得到了广泛应用，是目前市场上最新的口服头孢类药物之一。目前一般采用7-AVCA用活性酯法合成得到，活性酯较多使用巯基苯并噻唑修饰的头孢菌素侧链。在头孢地尼原料药的生产中，头孢地尼活性新酯是其重要的医药中间体，它的产品活性直接影响头孢地尼的合成收率和质量。前几年国内大部分采用头孢地尼活性酯，而国外基本采用头孢地尼活性新酯，最近一两年国内逐步采用活性新酯工艺，促使活性新酯发展很快。

制备^[1][3]

报道一、

(1)将30g去甲胺噻肟酸酯投入到装有水的反应瓶中，升温至30℃，滴加已配制好的30％氢氧化钠溶液，升温至45℃，保温反应2h，然后降至室温，滴加醋酸酐，滴加已配制好的30％氢氧化钠溶液，调节pH至中性，加完，保温反应1h，反应结束后降温至0℃，过滤，用水和丙酮打浆冲洗，得滤饼；

(2)将滤饼投入装有丙酮的反应瓶中，加热回流，回流结束，降温，过滤，抽干得滤饼，将滤饼投入装有二氯甲烷的反应瓶中，再加入二硫化二苯并噻唑，加热回流反应，降温至室温，加入三苯基磷和三乙基胺，反应2h，反应结束后，过滤抽干，滤饼用二氯甲烷打浆冲洗，最终过滤抽干，取出物料，进行干燥，得目标产物头孢地尼活性新酯。在60℃、90kPa下，真空干燥1.5h，得到产品34.50g，HPLC检测产品含量≥98.5％，水份≤0.3％。

报道二、

1 合成

在500 mL四口烧瓶中加入水116 mL、去甲氨噻肟乙酯（Ⅰ）23 g，搅拌下热水浴升温到 35 ℃，慢慢加入 25%液碱 35 g，热水浴升温到 50 ℃，反应 2 h，

HPLC检测反应残留≤1%。将反应液降温到15 ℃，加入乙酸酐22.3 g，滴加

液碱106 g，调节pH=7.0, 在室温下反应2 h，HPLC检测反应残留≤1%，用低温浴槽将反应液降温到0 ℃以下，搅拌结晶60 min，过滤得到湿品(Ⅱ)。

2 中和

在250 mL四口烧瓶中将上步得到的湿品加至110 mL水中，搅拌30 min，用低温浴槽降温到1 ℃，用浓盐酸调节pH=2.5±0.2，搅拌结晶30 min以上，过滤，用冰水洗涤、丙酮洗涤，得到湿品。

3 头孢地尼活性新酯的合成

在四口烧瓶中加入湿品重量18倍的二氯甲烷，加入中间体(Ⅱ)，降温到15 ℃以下，搅拌，加入湿品重量1.8倍的二硫化二苯并噻唑，湿品重量1.5倍的三苯基膦，慢慢加入湿品重量 0.46 倍的三乙胺，在室温下反应 90～120 min，HPLC 检测 TP 酸＜1%。然后搅拌反应 30～60 min，低温浴槽降温到 5 ℃以下，结晶 30 min 以上，过滤，用二氯甲烷洗涤，得到头孢地尼活性新酯湿品(Ⅲ)。在50 ℃、86.7～98.7 kPa下，真空干燥2 h，得到产品 26.45 g，HPLC 检测产品含量≥98%，水份≤0.5%，pH值为6.0～7.5，TP酸≤0.8%。

应用^[2]

一种头孢地尼杂质A的制备方法，属于药物化学领域，所述制备方法为：将头孢地尼活性新酯与氨水反应，然后通过分离纯化得到头孢地尼杂质A。本发明头孢地尼杂质A的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的头孢地尼杂质A纯度达到95％以上，能满足质量研究需要，同时为头孢地尼国家质量标准提升提供了技术基础。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201510452590.6一种头孢地尼活性新酯的制备方法

[2]CN201911046751.6一种头孢地尼杂质A的制备方法

[3]蒋晓声,张锁庆.头孢地尼活性新酯的合成[J].河北化工,2011,34(06):10-11.