3-溴-2-甲基苯甲醇的制备

发布日期:2020/5/6 11:10:57

背景及概述^[1]

3-溴-2-甲基苯甲醇是一种医药中间体，可由3-溴-2-甲基苯甲酸酯化后还原制备得到。有文献报道3-溴-2-甲基苯甲醇可以用于制备一种稠环化合物，用作PD-1/PD-L1抑制剂，其呈现活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药等优点。

制备^[1]

步：合成化合物I-1B

将化合物I-1A(10.7g，50mmol)溶于甲醇中(100ml)，然后加入浓硫酸2ml，所得到反应液于60摄氏度反应过夜。TLC显示反应结束后，冷却到室温，旋掉甲醇后，加入饱和氯化铵溶液(250ml)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V/V))，得到化合物I-1B(9.9g,淡黄色液体)，产率：87％。MS m/z(ESI):229[M+1].

第二步：合成化合物I-1C

将化合物I-1B(4.56g,20mmol)溶于无水THF溶液中(100ml)，冷却到0摄氏度后，分批加入LAH(0.8g,20mmol)，维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加0.8ml水，0.8ml浓度为15％的NaOH和2.4ml水，加完后搅拌1小时，过滤，所得滤液旋干，得到化合物I-1C即3-溴-2-甲基苯甲醇(3.7g,黄色固体)，产率：92.4％。