药用级维生素D3结晶的制备

背景及概述^[1]

药用级维生素D3结晶用于医药制剂治疗维生素d缺乏症，可添加于牛奶、日粮、食品、饮料中补充维生素D，促进磷和钙质吸收。维生素D3，又名胆骨化醇，具有促进肠道钙吸收、调节钙与磷的代谢、诱导骨质钙磷沉着的生理功能，可促进骨骼生长、防止佝偻病，大剂量也用于皮肤结核、皮肤及粘膜各型红斑狼疮等。光化反应合成的维生素D3含有副反应生成的速甾醇、光甾醇以及残余原料7-去氢胆固醇，一般仅能得到2000-3000万IU/g的维生素D3，这些副产物因结构相似，性质相近，较难进一步分离、提纯。药用级维生素D3为白色柱状结晶或结晶性粉末，无臭无味。易溶于乙醇、环己烷和丙酮，微溶于植物油，不溶于水。耐热性好，但对光不稳定，在空气中易氧化。

制备^[1]

在溶解釜内投入树脂状维生素D3粗品(单位2550万IU/g)20g(0.052mol)，加入5.04g(0.057mol)丁酸，160ml正己烷溶解，用泵以0.65ml/min流量通过含20g诺维信435的DN10×500脂肪酶柱A(停留时间1h)，过柱温度35℃，得到酯化液，转化率99.5％，用泵按甲醇水：酯化液体积流量比0.8：1分别往萃取塔A打入95％含水甲醇和酯化液进行萃取，得到上层有机相，控制内温小于35℃浓缩干，浓缩得到的正己烷可重复利用，得到维生素D3酯，用24ml丙酮溶解后缓慢降温至-20℃，静置3小时，过滤洗涤烘干得到98.8％维生素D3酯12.79g，维生素D3酯总收率83.8％。母液浓缩干后皂化异构得饲料级维生素D3 832.8万IU/g，重量6.89g。维生素D3酯12.79g用64ml正己烷溶解后按1ml/min流量通过含20g诺维信435的DN10×500脂肪酶柱B，过柱温度35℃，过柱后泵打入萃取塔B中用水萃取分离；萃取后有机相重新按1ml/min流量通过脂肪酶柱B，过柱温度35℃，过柱后泵打入萃取塔B中用水萃取分离；如此循环3次后，取样检测维生素D3酯残存＜1wt％后停止过柱，萃取剩余溶液后得到有机相，有机相35℃以下浓缩后得维生素D3 11.40g，单位3688万IU/g，皂化收率98.4％，浓缩得到的正己烷可重复利用。维生素D3加入乙酸乙酯69ml溶解，通过洁净过滤器过滤后，开始缓慢降温结晶，降温至5℃后，保温3小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤后，烘干结晶，得到9.61g药用维生素D3结晶精品，单位3995万IU/g，比旋度+110°，吸收系数471。母液浓缩异构后得维生素D3脚料1.79g，单位2042万IU/g，套用至酯化步骤。全过程维生素D3结晶收率75.3％，加上各结晶母液所含维生素D3，折纯维生素D3回收率96.7％。

参考文献

[1]CN201910812709.4一种维生素D3的提纯方法