4-四氢吡喃基甲磺酸酯的制备和应用

背景及概述^[1]

4-四氢吡喃基甲磺酸酯可作为医药合成中间体，可由四氢吡喃-4-醇与甲磺酰氯反应制备而得，可用于制备化合物1′-苄基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)螺[茚-2，4＇-哌啶]-1(3H)-酮。

制备^[1]

4-四氢吡喃基甲磺酸酯制备如下：

向-10℃的四氢吡喃-4-醇(3.54g，34.66mmol)，三乙胺(4.65g，45.95mmol)的DCM(100mL)溶液中加入MsCl(4.61g，40.24mmol)。搅拌30min后，将反应体系用水(100mL)稀释，用DCM(100mL，50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1×50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到4-四氢吡喃基甲磺酸酯(6.74g)。MS：m/z181(M+H)+.

应用^[1]

4-四氢吡喃基甲磺酸酯可用于制备化合物1′-苄基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)螺[茚-2，4＇-哌啶]-1(3H)-酮：

1）向1′-苄基-6-甲氧基螺[茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮(4.35g，13.53mmol)的DCM(200mL)溶液中加入(1M的DCM溶液，15.00mL，15.00mmol)，在45℃下搅拌13h。补加BBr₃(1M的DCM溶液，5.00mL，5.00mmol)并在45℃下搅拌24h。冷却至RT后，将反应体系用水(150mL)稀释，分批加入NaHCO₃(20.00g)。将得到的混合物用DCM(2×100mL)萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到1′-苄基-6-羟基螺[茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮(2.80g)，不经进一步纯化即用于下一步。MS：m/z308(M+H)+.

2）将1′-苄基-6-羟基螺[茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮(2.80g，9.11mmol)，4-四氢吡喃基甲磺酸酯(3.40g，18.87mmol)和K₂CO₃(8.23g，59.55mmol)和DMF(60mL)的混合液在110℃下搅拌5.5h。补加四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(1.10g，6.10mmol)和K₂CO₃(4.55g，32.92mmol)，并在110℃下搅拌1.5h。冷却至RT后，将混合物用水(300mL)和EA(600mL)稀释。分离水相并用EA(1×200mL)萃取，合并有机相，用水(2×300mL)和盐水(1×300mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(用MeOH∶DCM＝1∶40，v/v洗脱)纯化残余物，得到1′-苄基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)螺[茚-2，4＇-哌啶]-1(3H)-酮(1.70g)。MS：m/z392(M+H)+.

参考文献

[1] CN201810440520.2 可用作SHP2抑制剂的新型杂环衍生物