4-氟-7-氰基-吲哚的制备

背景及概述^[1]

4-氟-7-氰基-吲哚是一种医药中间体，可由1-溴-4-氟苯作为原料，通过三步反应制备得到。有文献报道其可用于制备1-磷酸鞘氨醇（S1P）激动剂。

制备^[1]

步骤一、

在0°C下，将1-溴-4-氟苯（50.0 g）缓慢添加到浓硫酸（200 mL）中，然后缓慢添加KNO3（43.3 g）。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时。TLC表明反应完成。将反应混合物缓慢倒入冰中，并用EtOAc（3×200mL）萃取。有机溶液经无水硫酸钠干燥。将干燥的溶液浓缩，得到1-溴-4-氟-2-硝基苯（52.0g），为无色油。

步骤二、

 在-78°C下，将乙烯基溴化镁（1 M在THF中的溶液，681.5 mL）滴加到1-溴-4-氟-2-硝基苯（52.0 g）在无水THF（500 mL）中的溶液中。使混合物温热至室温，并搅拌2小时。 TLC表明反应完成。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液中。将混合物用EtOAc（3×200mL）萃取。有机溶液经无水硫酸钠干燥。将干燥的溶液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到7-溴-4-氟-1H-吲哚（20.0g），为白色固体。

步骤三、

 在N₂气氛下，向7-溴-4-氟-1H-吲哚（20.0 g）在DMF（250 mL）中的溶液中添加Zn（CN）₂（44.0 g），然后添加Pd（PPh₃）₄（ 20.0克）。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却后，将DCM（700mL）加入到所得混合物中。将混合物过滤。然后将DCM（1.0L）和H2O（1.5L）加入滤液中。分离有机相，水相用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到4-氟-1H-吲哚-7-腈，为白色固体（11.5g）。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2009153307, 23 Dec 2009