伊莎佐米在体外诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡

【背景及概述】^[1][2]

多发性骨髓瘤又名浆细胞骨髓瘤，是浆细胞恶性增生性疾病中最常见的一种类型。由于具有合成和分泌免疫球蛋白能力的某个浆细胞发生恶变，恶变细胞大量增生，形成大量单克隆恶性浆细胞。该细胞侵犯骨髓及骨质，产生溶骨性病变，合成和分泌大量结构均一的单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位轻链，在临床上引起骨胳疼痛，病理性骨折，贫血，出血，肾功能损害，反复感染及免疫球蛋白异常等一系列表现。病因及发病机理 病因尚未明确。浆细胞肿瘤不仅见于人类，也可见于狗、猫、仓鼠、大鼠、小鼠等动物。动物实验发现，给BALB/C或NZB纯株小鼠腹腔内种植固体塑料或注射矿物油，可引起浆细胞瘤，但同样方法在非纯株小鼠很难引起浆细胞瘤。C型病毒感染在小鼠可促进浆细胞瘤的发生。这些实验结果表明遗传因素，慢性抗原刺激及C型病毒感染与小鼠浆细胞瘤的发生有关。

在人类，观察到某些HL-A型者的骨髓瘤发病率较其他HL-A型者为高，骨髓瘤偶尔发生于兄弟姐妹或近亲数人之中，电离辐射可使骨髓瘤的发病率增高；慢性抗原刺激，如慢性胆囊炎，慢性骨髓炎，可促使骨髓瘤发生。这些现象提示遗传因素、电离辐射、慢性抗原刺激可能与人类骨髓瘤的发病有关。染色体研究仅发现某些非特异性异常，一般认为这些异常可能是继发于肿瘤的改变，而非原发性改变。

伊莎佐米（Ixazomib）是一种可逆性蛋白体抑制剂。伊莎佐米优先结合和抑制胰凝乳蛋白酶-样20S蛋白酶体的β 5亚单位的活性。伊莎佐米柠檬酸盐分子式为C₂₀H₂₃BCl₂N₂O₉和其分子量为517.12。伊莎佐米柠檬酸盐有一个手性中心和是R-立体异构体。伊莎佐米柠檬酸盐在0.1N HCl(pH 1.2)在37°C的溶解度是0.61 mg/mL。溶解度随pH增加而增加。

【适应症】^[2]

伊莎佐米是一个蛋白体抑制剂适用与来那度胺和地塞米松联用为有多发性骨髓瘤患者曽接受至少一种以前治疗的治疗。

【规格】^[2]

胶囊：4 mg，3 mg，和2.3 mg
【给药剂量】^[2]

推荐起始剂量4 mg口服在28-天疗程的第1，8，和15天；剂量应被服用食物前至少一小时或后至少2小时。

【药理作用及作用机制】^[2]

伊莎佐米在体外诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡。伊莎佐米对来自多种以前治疗后，包括硼替佐米，来那度胺，和地塞米松已复发患者的骨髓瘤细胞显示体外细胞毒性。在多发性骨髓瘤细胞系中伊莎佐米和来那度胺的联用显示协同的细胞毒效应。在体内，在一种小鼠多发性骨髓瘤肿瘤异种移植模型伊莎佐米显示抗肿瘤活性。

【药代动力学】^[2]

1. 吸收：口服给药后，实现达到伊莎佐米峰血浆浓度中位时间为1小时。根据群体PK分析均数绝对口服生物利用度为58%。跨越剂量范围0.2至10.6 mg伊莎佐米AUC以剂量正比例方式增加。用一个单次4 mg剂量伊莎佐米在患者中进行食物影响研究显示高-脂肪餐减低伊莎佐米AUC 28%和Cmax 69%。

2. 分布：伊莎佐米是结合至血浆蛋白99%和分布入红细胞有一个血液-与-血浆比值10。稳态分布容积为 543 L。

3. 消除：根据一项群体PK分析，全身去除率是接近1.9 L/hr有个体间变异性44%。伊莎佐米末端半衰期(t1/2)为9.5天。每周口服给药后，被测定积蓄比值是2-倍。

4. 代谢：一个放射性标记剂量口服给药后，血浆中伊莎佐米代表总药物相关物质的70%。被多种CYP 酶和非-CYP蛋白代谢被期望是对伊莎佐米的主要清除机制。在临床上相关伊莎佐米 浓度，在体外研究用人cDNA-表达细胞色素P450同工酶显示无特异性 CYP同工酶对伊莎佐米 代谢主要地贡献。在较高于临床浓度时，伊莎佐米被多种CYP 同工酶代谢与估算的相对贡献3A4(42%)，1A2(26%)，2B6(16%)，2C8(6%)，2D6(5%)，2C19(5%)和2C9(< 1%)。

5. 排泄：在口服给予单剂量14C-伊莎佐米至5例有晚期癌患者后，在尿中排泄给予放射性的62%和粪中22%。在尿中回收的未变化伊莎佐米占< 3.5%的给予剂量。

【不良反应】^[2]

最常见不良反应(≥ 20%)是腹泻，便秘，血小板减少，外周神经病变，恶心，外周水肿，呕吐，和背痛。

【注意事项】^[2]

1. 血小板减少：治疗期间监视血小板计数至少每月和调整，当需要时。

2. 胃肠道毒性：对严重腹泻，便秘，恶心，和呕吐，当需要时调整给药。

3. 外周神经病变：监视患者外周神经病变的症状和调整给药，当需要时。

4. 外周水肿：监视液体潴留。研究潜在原因，当适当。调整给药，当需要时。

5. 皮肤反应：监视患者皮疹和调整给药，当需要时。

6. 肝毒性：治疗期间监视肝酶。

7. 胚胎胎儿毒性：伊莎佐米可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性和使用有效避孕。

【药物相互作用】^[2]

强CYP3A诱导剂：避免与伊莎佐米同时使用。

【特殊人群用药】^[2]

1. 肝受损：在有中度或严重肝受损患者减低伊莎佐米开始剂量至3 mg。   

2. 肾受损：有严重肾受损或肾病终末期需要透析患者减低伊莎佐米开始剂量至3 mg。

3. 哺乳：终止哺乳。

4. 妊娠：当给予妊娠妇女伊莎佐米可能致胎儿危害。关于伊莎佐米对妊娠或胚胎或胎儿发育的潜在影响不能到人数据。在妊娠大鼠和兔在剂量导致暴露是略微较高于患者接受推荐剂量暴露观察到暴露伊莎佐米致胚胎胎儿毒性。

【主要参考资料】

[1] 中国医学百科全书•三十五 血液病学

[2] 伊莎佐米(ixazomib)说明