依度沙班的精制方法和药物相互作用

背景及概述^[1]

依度沙班，化学名：N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺，制剂中使用甲苯磺酸盐。它是日本三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)抑制剂。凝血过程中，活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。

精制方法^[1]

(1)将依度沙班粗品5.0g放入单口瓶中，加入80ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水＝1∶3)，在45℃的条件下，搅拌溶解；

(2)然后加入600ml乙醚、丙酮混合液(乙醚∶丙酮＝1∶2.5)，温度在20℃搅拌析晶2小时；

(3)过滤收集沉淀的依度沙班晶体，用100ml上述乙醚、丙酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥，得到4.5g依度沙班晶体，收率90％，纯度(HPLC)99.2％。

制备^[2]

在室温下，向N-(5-氯哌啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)环己基]草酰胺(95.1g)的乙腈(1900ml)悬浮液中加入甲基磺酸(66ml)，在该温度下搅拌2小时。在冰冷下，向反应液加入三乙胺(155ml)、4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐(52.5g)、1-羟基苯并三氮唑(33.0g)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46.8g)，在室温下搅拌16小时。加入三乙胺、水，在冰冷下搅拌1小时后，滤取结晶，获取化合物(1)即依度沙班103.2g。

作用机制^[3]

抗凝药物的作用机制是通过阻断凝血级联反应中的某一环节，抑制血栓形成和进一步延伸。传统抗凝药物可作用于多个靶点，如肝素和低分子肝素主要作用于凝血因子X和Ⅱ，华法林作用靶点则更多，包括凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ及X。而新型抗凝剂主要针对血栓形成过程中的2个重要靶点，即凝血因子X(Xa)和凝血酶。因此，新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂。依度沙班是凝血因子FXa高特异性直接抑制剂，对其他丝氨酸蛋白酶无作用，其对FXa的选择性较对凝血酶(FIIa)高10000倍。

药理作用^[3]

依度沙班是一种可逆的Xa因子抑制剂，具有高度选择性，可直接抑制FXa，其结果可延长凝血酶原时间(prothrombintime，PT)和活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime，APTT)，最终抑制血栓形成。由于凝血过程存在生物信号的放大，一个Xa因子抑制剂分子能抑制138个凝血酶原分子的生理效果，因此，Xa因子抑制剂比凝血酶抑制剂更为有效。治疗剂量依度沙班对PT、国际标准化比率(internationalnormalizedratio，INＲ)和APTT虽有影响，但变化较小;口服后1～2h可达峰浓度(Cmax)。

药物相互作用^[3]

依度沙班不是CYP1A2，2A6，2B6，2C8/9，2C19，2D6，2E1或3A4的抑制剂，也不是CYP1A2，CYP3A4或P-gp转运蛋白(MDＲ1)的诱导剂。实验表明，依度沙班不是有机阴离子转运蛋白OAT1或OAT3、有机阳离子转运蛋白OCT1或OCT2及有机离子转运多肽OATP1B1或OATP1B3的抑制剂。依度沙班是P-gp转运蛋白的底物，与P-gp诱导剂(如利福平)同时使用时，可导致其代谢增加而降低疗效。依度沙班与抗凝剂、抗血小板药和溶栓剂同时使用时，可能会增加患者出血的风险。因此，同时服用抗凝剂、阿司匹林、其他血小板聚集抑制剂和/或非甾体抗炎药(non-steroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs)治疗时，应随时监测患者病情变化和评估其出血风险。为避免增加出血的风险，建议本品不宜长期同时服用。如果短期内需要共同使用依度沙班和其他抗凝剂的患者应遵循推荐的转换方式给药，并随时监测。

参考文献

[1][中国发明]CN201610695986.8一种依度沙班的精致方法

[2] [中国发明] CN202010613483.8 一种高纯度依度沙班的制备方法

[3]张华.新型口服抗凝药物依度沙班[J].中国新药杂志,2015,24(24):2761-2763+2802.