芹菜甲素的制备

背景及概述^[1][2]

芹菜甲素又名3-丁基苯酞、丁基酞内酯、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、正丁基苯酞，CAS号6066-49-5，分子式C12H14O2，分子量190.24。芹菜甲素（3-n-butylphthalide）是一个合成的天然药物，Bjeldanes等于1977年报道芹菜甲素及芹菜乙素等有枢镇静作用。杨峻山于1978年从芹菜种子中分离出L-芹菜甲素（L-正丁基苯酞）和芹菜乙素（L-正丁基-4，5-二氢苯酞）。芹菜甲素是芹菜挥发油的主要成分，同时也广泛存在于其它植物中。

芹菜甲素

应用^[3]

芹菜甲素具有很强的抗惊厥、抗气喘、抑制前列腺素F2X、增加血流量、抗肿瘤和降压等多种药理活性，预示其在临床医学有着广阔的应用前景。天然存在的芹菜甲素为左旋体，而合成的为外消旋体。但无论是天然的还是人工合成的芹菜甲素，文献中均报告了其具有广谱抗惊作用，对电休克，听源性惊厥，五甲稀四氮唑及马桑内酯引起的惊厥具有对抗作用，并能增强小鼠学习记忆能力，对马桑内酯引起的惊厥所致的大鼠海马CA1区病理改变有改善作用。

制备^[2]

Nakia,R等人报道用邻苯二甲酸和溴丁烷的格氏试剂反应制备芹菜甲素，此方法虽然操作简单，原料易得，但是收率较低。李绍白等人报道了用邻苯二甲酸酐和戊酸酐在无水乙酸钠的作用下得到3-丁烯基苯酞，之后通过Pd/C加氢还原得到芹菜甲素。此方法操作条件苛刻，且收率也较低。Kenso,S等人还报道了用邻溴苯甲醛在N,N-双丁基降麻黄碱（DNBE）作用下，于(Bu)2Zn烷基化反应，之后与N,N-二甲基甲酰胺（DMF）进行甲酰化反应，最后氧化得到芹菜甲素。此方法原料不易得，且反应步骤较多，操作繁琐，不易工业化。

具体方法：

（1）、溴代丁烷格氏试剂的制备

氮气保护下，在配有电磁搅拌、温度计和带有干燥管的回流冷凝管的500ml四口烧瓶中加入四氢呋喃200ml、镁片6g和0.1g碘，升温至50℃,滴加溶于40ml四氢呋喃的31.5g溴丁烷，控制温度不超过70℃,滴加完毕后，继续搅拌1h，得溴丁烷的格氏试剂;

（2）、邻戊酰基苯甲酸的制备

氮气保护下，在1L的四口瓶中，加入300ml四氢呋喃、30g的邻苯二甲酸酐和2.5g碘化铜，冷却至-20℃，滴加上述溴丁烷的格氏试剂，滴加时间为1h左右,滴加完毕后，再继续搅拌2h，加入1mol/L的盐酸溶液水解至pH为2，静置分去水层，水层用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，再减压脱去溶剂得到粗品邻戊酰基苯甲酸38g;

（3）、芹菜甲素的制备

在500ml三口瓶中加入160g5%的氢氧化钠溶液和上述38g邻戊酰基苯甲酸粗品，常温搅拌1h，冷却至0℃，缓慢加入6g硼氢化钠，控制温度5℃左右，加入完毕后在常温继续搅拌1h,之后加入6mol/LHCl酸化至pH为4，用甲基叔丁基醚萃取水层三次，合并有机相，分别用5%碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，控制180-185℃/1mmHg条件下减压蒸馏，最终得22g的芹菜甲素，总产率57.9%，纯度98%。

主要参考资料

[1] 于澍仁, & 尤胜权. (1984). 芹菜甲素和乙素的抗惊厥作用. 药学学报(8).

[2] 于澍仁, 高南南, 李玲玲, 王致瑜, 陈晔, & 王文宁. (1988). 芹菜甲素保护脑细胞的作用. 药学学报(9).

[3] 马玉奎, & 渠广民. (2007). 芹菜甲素对学习记忆障碍模型小鼠的作用. 药学研究, 26(9), 562-564.