氨柔比星主要用途

概述【1】【2】

氨柔比星（amrubicin），商品名Calesd，是一种新型蒽环类嵌入式拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）抑制剂，可以通过抑制TopoⅡ的活性，导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。被批准用于非小细胞肺癌及小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）的治疗。

药理作用【3】

氨柔比星为葱环类药物,是一种嵌入型拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）抑制剂。本品与多柔比星的作用机制略有不同,主要是通过抑制TopoⅡ的活险,最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。

药代动力学【1】

氨柔比星的基本药代动力学过程如下。吸收：氨柔比星给药后，原型的血药浓度迅速降低，而其代谢物氨柔比星醇的浓度基本保持平稳，其血浆蛋白结合率约为96%-98%；分布：氨柔比星给药后全身脏器均有药物分布，在骨髓、消化道壁细胞、皮肤、肾、肾上腺、肝脏、脾脏、肺中的药物浓度较高，心脏细胞药物浓度较低；代谢：其主要代谢器官是肝脏，代谢酶主要是羰基还原酶（carbonylreductase）、NADPH-P450还原酶、NADPH氢-醌还原酶；排泄：主要从胆汁、尿和粪便中排泄；氨柔比星的耐受剂量为130mg/m2给药1天、25mg/m2连用5天和50mg/m2连用3天。

制备方法【4】

1.(R)-9-乙酰基-9-三氟乙酰胺基-6,11-二羟基-7,8,9,10-四氢-并四苯-5,12-二酮(13)

将邻苯二甲酰氯(604g，3mol)、12(976g，2.8mol)和无水三氯化铝(1.98kg，14.8mol)加至经分子筛干燥的二氯甲烷(DCM，6L)中，室温搅拌反应20h，反应液为暗红色。将反应液滴至0℃的甲醇(8L)中，滴毕，将混合液加至95℃的0.35mol/L的草酸(6L)中，有橙红色固体析出。加毕，保温搅拌1h。冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮∶水(体积比1∶1)重结晶，于50℃鼓风干燥得橙色粉末状固体13(890g，71％)。

2.(R)-9-三氟乙酰胺基-9-(2,5,5-三甲基-1,3-二氧己环-2-基)-6,11-二羟基-7,8,9,10-四氢-并四苯-5,12-二酮(14)

将13(850g，1.89mol)、新戊二醇(460g，4.4mol)和Amberlyst15树脂(220g)加至甲苯(15.4L)中，加热回流共沸除水8h。反应过程中13逐渐溶解，反应液为暗红色。降温至50℃，滤除树脂，滤液减压浓缩至约2L，冷却析晶。过滤，滤饼用甲苯(600ml)洗涤，于50℃鼓风干燥得橙色固体14(907g，90％)。

3.(1S,5S)-7,14-二羟基-3-三氟甲基-5-(2,5,5-三甲基-1,3-二氧己环-2-基)-5,6-二氢-1H-1,5-桥亚甲基蒽并[2,3-f][1,3]噁唑烯-8,13-二酮(15)

将化合物14(80g，0.15mol)加至苯(14L)中，加热至回流，固体不溶解。然后加入DBDMH(43g，0.15mol)，固体溶解。在DY1000型紫外线高压汞灯照射下反应1h后，补加DBDMH(4.3g，0.015mol)，再继续光照反应至原料消失。随着反应进行，有橙红色固体逐渐析出。冷却至室温，倾去溶液，析出的固体用DCM(8L)溶解后，依次用饱和碳酸钠溶液(4L)和饱和氯化钠溶液(4L)洗涤，用无水硫酸钠(1kg)干燥，于35℃减压浓缩至干得暗红色泡沫状固体。不经纯化直接用于下步反应。

4.(7S,9S)-9-乙酰基-9-氨基-6,7,11-三羟基-7,8,9,10-四氢-并四苯-5,12-二酮(6)

将4批次上述所得化合物15加至正丁醇(3.2L)中，加热至回流。加入6mol/L盐酸(900ml)，回流反应5h。冷却至室温，有固体析出，过滤，得橙红色固体。将其悬浮在甲醇(1.8L)和水(900ml)的混合液中，用1mol/L的磷酸氢二钠溶液(约130ml)调至pH6.8，搅拌0.5h。过滤，滤饼用水(100ml)洗涤，再用氯仿∶异丙醇(体积比3∶1)重结晶得橙红色固体6(83.5g，40％)，纯度99.2％。

5.(7S,9S)-9-乙酰基-9-氨基-7-[(2S,4S,5R)-4,5-二乙酰氧基氧杂环己烷-2-基]氧基-6,11-二羟基-7,8,9,10-四氢-并四苯-5,12-二酮(10)

氮气保护下，将化合物6(80g，0.21mol)和16(128g，0.49mol)加至DCM(16L)中，搅拌下加入无水乙醚(800ml)、纯化水(8ml)和粉状分子筛(253g)。降温至-20℃，滴入TMSOTf(128ml，0.7mol)，滴毕，保温搅拌反应4.5h。加入饱和碳酸氢钠溶液(4.9L)搅拌均匀，滤除分子筛，滤液分出有机相，水相用DCM(7L×2)提取，合并有机相，依次用水(4.9L)和饱和氯化钠溶液(4.9L)洗涤，用无水硫酸钠(2kg)干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。浓缩物用DCM(1.7L)溶清，搅拌下滴加异丙醚(18L)析晶。过滤，于30℃减压干燥得暗红色固体10(70.6g，57％)。

6.氨柔比星(11)

将DCM(12L)和纯化水(21ml)混合后，搅拌下冷却至-5～0℃。加入化合物10(60g，0.1mol)搅拌溶解。将1.78mol/L的氢氧化钾甲醇溶液(360ml)缓慢加至反应液中。加完后保温反应2h。搅拌下将1mol/L盐酸(700ml)和纯化水(10L)加至反应液中。用1mol/L的盐酸(约100～120ml)调至pH2.5后，静置，分出水相。水相用氯仿(12L×2)洗涤后，再用1mol/L的磷酸氢二钾水溶液调至pH7.3，有红色果冻状固体析出。加热至60～65℃，并保温搅拌2h，果冻状固体转化为橙黄色细小颗粒。冷却至10～30℃，过滤，滤饼依次用纯化水(150ml)及冷甲醇(100ml)冲洗，并于35℃减压干燥得橙黄色固体。将其加至甲醇(15ml)中加热回流打浆1h，冷却后过滤，滤饼于30℃减压干燥得橙红色固体。将其再用氯仿∶乙腈(5∶8)重结晶得橙黄色固体11(40.3g，79％)。

图1为氨柔比星的合成路线

临床评价【3】

氨柔比星单次用药的Ⅱ期临床研究结果如表1所示。

表1为氨柔比星的临床疗效

非小细胞肺癌患者单次使用本品的Ⅰ-Ⅱ期临床研究提示,本品的耐受剂量(MTD)为一日50mg/m2,剂量限制性毒性(DLT）为白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和消化道症状(恶心、呕吐和出血)。

用途【3】

氨柔比星主要用于非小细胞肺癌及小细胞肺癌的治疗。

注意事项【3】

1.有骨髓功能抑制症状、肝功能不全、肾功能不全、感染者以及高龄患者和水痘患者等慎用。

2.尚未进行儿童用药安全性研究,因此儿童使用本品应仔细观察可能出现的不良反应,慎重用药。此外,对必须用药的儿童和育龄期患者,应考虑本品对性腺功能的影响。

3.本品对肝、肾功能的不良反应较严重,肝、肾功能不全患者用药时应密切监测。

不良反应【3】

氨柔比星主要的不良反应包括白细胞减少(93.9%,,70例/181例)、中性粒细胞减少(95.0%,172例/181例)、血红蛋白减少(81.2%,147例/181例)、血小板减少(47.0%,85例/181例)、恶心呕吐（58.6%，106例/181例）、脱发（70.4%，126例/181例）、ALT（GPT）升高（22.4%，41例/181例）、AST（GOT）升高（17.1%，31例/181例）和发热（29.8%，54例/181例）。

偶发的严重不良反应还有间质性肺炎（0.1%-5%）、吐血（0.1%-5%）、心电图异常（5%以上）、心率异常（0.1%-5%）和皮疹（0.1%-5%）等。

主要参考资料

[1]卢红阳,陈莉莉,蔡菊芬,马胜林.氨柔比星治疗小细胞肺癌研究进展[J].中国肺癌杂志,2010,13(05):544-549.

[2]靳海潮,邢方凯,陈涛,吕文苓.氨柔比星用于小细胞肺癌二线治疗的荟萃分析[J].药学实践杂志,2017,35(01):82-86. 

[3]朱华.肺癌治疗药 氨柔比星(amrubicin)[J].世界临床药物,2004(03):187-188.

[4]游军辉,王俊亮,曹金,余俊,杜祖银.盐酸氨柔比星的新合成工艺[J].中国医药工业杂志,2018,49(07):927-932.