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D-生物素的作用

发布日期:2019/11/2 13:21:57

背景 [1][2]

生物素又名维生素H、维生素B7。是含硫的环状化合物,只有D-生物素(右旋异构体)存在于自然界,且具有生物活性,在饲料中常与赖氨酸结合在一起。生物素亦称维生素H或辅酶R。1920年Bateman发现大量生卵白对大鼠有毒,1926年Boas描述了中毒症状:皮炎、脱毛、肌肉丧失协调作用;并谓肝、酵母有保护作用。1936年Kogl与Tonnis从蛋黄中提出晶体的酵母生长因素,命名为生物素。1940年Gyorgy与duVigneaud证明生物素与抗卵白损伤因子是同一种物质,并分离出生物素。1942年确定了生物素的结构。

生物素,以一种辅酶形式参加多种羧化反应。这辅酶通过赖氨酸-氨基成酰胺键与酶蛋白结合。 这些酶如乙酰CoA羧化酶,丙酰CoA羧化酶,甲基丙二酰转羧酶和丙酮酸羧化酶等,能催化将CO2固定到有机键中间去。因而缺乏生物素的组织将CO2参合到草酰乙酸以及合成脂酸的能力减少。肠道细菌能合成生物素,因此用一般动物饲养方法不易产生生物素缺乏症,但若用大量生卵白,或消灭肠道细菌,或用生物素代谢拮抗物,才能造成生物素缺乏。生卵白中含有抗生物素蛋白,分子量约为70 000,是一种糖蛋白。

它是一个由四个顺序已知的相同亚基构成;每个亚基含128个氨基酸,能以Ka=1015的结合力与生物素结合。这种异常紧密而又不可逆的结合,似乎说明抗生物素蛋白在卵中有极重要的未知生理功用。然而这种蛋白却已成为人们抑制含有生物素的羧化酶类的有用工具。在需要生物素的各种动物体内能用氧生物素直接替换生物素而起作用,它并不是在体内转换成生物素而起作用。 实验动物缺乏生物素时表现皮炎、脱毛和神经系统紊乱。人类没有缺乏生物素的症状。如人为地诱发时则有厌食、恶心、苍白、皮炎与抑郁等。 蛋黄、肝、蕃茄、酵母中富于生物素。

生理功能[2]

1. 参与机体的脂类代谢

生物素参与脂肪酸合成,同时也是长链不饱和和脂肪酸正常合成和脂肪酸代谢的必需物质。另外。生物素还与乙酰胆碱的合成和胆固醇代谢有关。

2. 参与机体的蛋白质和核酸代谢

生物素在蛋白质合成、氨基酸脱氨、嘌呤合成、氨基甲酰转移以及亮氨酸、色氨酸分解代谢中起着重要的作用。而且也是多种氨基酸转移脱羧所必需的。 

3. 参与机体的碳水化合物代谢

在碳水化合物代谢中。生物素酶参与催化脱羧和羧化反应,是三羧酸循环必需成分。它参与和影响丙酮酸脱羧生成草酰乙酸、苹果酸转化为丙酮酸、琥珀酸与丙酸的互变、草酰琥珀酸转化为n一酮戌二酸的代谢过程。

4. 参与其它物质代谢

生物素还作为辅酶成分参与其它营养物质如甲基转移反应和糖代谢等代谢过程。同时,生物素还与溶菌酶活化和皮脂腺的功能有关;与叶酸、泛酸的代谢密切相关。

效价测定 [3]

生物素的测定方法有:①理化方法,如高效液相色谱(HPLC)法、离子选择电极法、比色和薄层色法等;② 同位素稀释法,利用抗生物素蛋白的生物素结合特性测定;③ 微生物法,一般利用乳酸杆菌对生物素有特异需要的特性;④ 动物试验法,以试验动物的增重及肝和血液中丙酮酸羧化酶的活性判定;⑤酶学方法,生物素与啤酒酵母的丙酮酸羧化酶蛋白在体内结合,再测定酶的活性。

应用[4][5]

生物素是碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢中的一种必需辅酶。参与碳水化合物与蛋白质之间的互相转变、蛋白质和碳水化合物转化为脂肪。并作为羧化酶的辅酶,转移羧基和固定二氧化碳。还作为许多酶的辅基,起着羧基载体的作用,在碳水化合物代谢中,固定二氧化碳和脱羧。

当日粮中碳水化合物摄入量不足时,生物素对维持正常血糖水平很重要。它在蛋白质合成、氨基酸脱氨、嘌呤合成和核酸代谢中起着重要作用,也是不同氨基酸分解中的羧基转移的必需物质。长链不饱和脂肪酸的合成和必需脂肪酸的代谢均需要生物素。生物素还与乙酰胆碱的合成和胆固醇代谢有关。

生物素在动物体内以辅酶的形式参与糖、蛋白质、脂肪的代谢过程。生物素是维持动物皮肤、毛、蹄、生殖和神经系统的发育所必需的,还可提高饲料利用率、增重等。缺乏时,生长缓慢,繁殖障碍,出现皮炎、脱毛、皮肤角化等。猪常见皮肤溃烂,口黏膜发炎,腹泻,痉挛,蹄底裂缝并出血。主要用于维生素H缺乏所引起的病变及营养不良的辅助剂。

合成[6]

方法1:工业合成方法。以富马酸(2)为起始物,经溴加成、二溴:化物被苄胺取代以及光气闭环,生成咪唑烷酮顺二甲酸(3),继而转变为酸酐(4)并被环己醇开环为外消旋单酯(5),5用(+)一麻黄碱高收率地拆分为所需的旋光异构体(6),6的对映体循环返回酸酐(4)。氢化硼锂还原6中的酯键使之成为醇羟基并转变为所需构型的内酯(7),用硫代乙酸钾处理生成硫代内酯(8),再经格氏反应和脱水得到在侧链导人头3个碳原子的中间体(9)。

催化氢化使侧链烯键饱和并立体专一性地确立了第3个手性中心(10),并用氢溴酸处理成为环锍盐(11),利用锍正离子的吸电性在其邻位碳原子上导人丙二酸酯残基而得到生物素前体(12)。最后经酸性承解,脱去用来保护两个氨基的苄基并使丙二酸酯成为二酸并脱羧,制得旋光纯的生物素(1)。全过程总收率大于25% ,每步反应平均收率在90%以上。

方法2:以L一氨基酸为起始原料的方法。L-氨基酸中以L-半胱氨酸和L-胱氨酸分子最符合生物素结构的要求。1977年以L一半胱氨酸盐酸盐(13)为初始反应物,先后用苯甲醛和氯甲酸甲酯处理以保护氨基和巯基(14,15),15经还原和氧化,分子中的羧基转变为醛基(17),再与格氏试剂作用生成侧链烯丙醇(18)。18与原乙酸三甲酯反应后发生Claisen重排,得到含反式戊烯酸酯倒链的中问体(19)经水解开环、溴代和巯基对烯键加成,重新组环形成四氢噻吩衍生物(20)。

水解使氨基游离(21),经重排和成环生成二环化台物(22)。用叠氮基取代(s 2)22中的溴只获得16%的所需中间体(23),23被氢化和水得到二胺(26),然后用光气环化为眯唑烷酮(27)后侧链成酯(28),酯键还原为醇(29),酸催化使29成环状锍盐(30)。

与11转变为1的情况相似,30经丙二酸酯处理制得生物素。该合成路线构思新颖,但也存在不少问题,致命的弱点是由叠氮酸锂对22中的溴进行S 2反应时需的构型反转产物23仅获得16% 的收率,而不要的E2消除产物24却有71%的收率。若能找到抑制消除反应的反应条件,或用其它离去基团代替溴,也许能显著提高该步反应的收率。此外,由25到28的三步反应收率也只有45%。

方法3:以单糖为起始原料的方法。单糖分子具有多个手性中心,是一类来源丰富而经济的合成生物素的起始原料,文献上常见者有D-葡萄糖、D-甘露糖、D-氨基葡萄糖和D-阿拉伯糖。前二者同分子结构的差别仅在c 2的构型,D-甘露糖的c 2和c 3羟基在环面同侧,更容易实行异丙叉保护,故最早被用作合成生物素的起始原料。将D-甘露糖(47)用丙酮和苯甲酰氯处理得到48,经选择性水解和邻二醇失碳氧化生成醛(49),继而与wittig试剂反应及加氢获得50。

酯交换脱去苯甲酰基,恢复半缩醛结构,然后还原和甲磺酰化生成52。硫化钠使52的两个甲磺酰氧基离去而形成四氢噻吩结构的化台物(53),随后脱去第二个异丙叉保护基并再次导人两个甲磺酰基(54)。54经S2反应引入两个叠氮基(见55),还原为二胺,经酰化(酰化产物容易分离和纯化)后将酰化产物纯化再水解回二胺(56),最后用光气闭环制得生物素。

主要参考资料

[1] 中国医学百科全书·十七

[2] 生物化学生物素的生理功能及其应用进展

[3] 黄兴国, 戚咸理, 贺建华, 等. 生物素及其营养应用[J]. 饲料博览, 2003 (7): 17-19. [4] 泌尿系统病学词典

[5] 养猪科学用药指南

[6] 张逸伟, 曾汉维. 生物素合成的进展[J]. 华南理工大学学报: 自然科学版, 2001, 29(2): 58-65.

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2019-11-02
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