2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备和应用

背景及概述^[1]

2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩即5-(2-巯基-4-噻唑基)噻吩-2-甲酰胺，是盐酸阿罗洛尔的中间体。盐酸阿罗洛尔是一种选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂，，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心率失常和原发性震颤等。在选择抑制β-肾上腺素受体的同时，对α1-肾上腺素受体有轻微阻滞作用，进而降低交感神经的张力，使得降压效果更理想。盐酸阿罗洛尔由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市。

制备^[1-2]

报道一、

5-乙酰基噻吩-2-羧酸甲酯(结构式VII的化合物)的制备

将170.20g5-乙酰基-2-噻吩羧酸(结构式VIII的化合物，1.00mol)加入到641.80g无水甲醇(20.00mol)中，将68.65g浓硫酸(0.68mol)缓慢加入至上述体系中，升温至回流。反应完毕，降温至20～30℃，搅拌析晶。过滤，洗涤，滤饼于50℃干燥，得到目标化合物(淡黄色固体，109.52g)，收率92.81％。

5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺(结构式VI的化合物)的制备

结构式VII的化合物140.00g(0.76mol)加入到760ml无水甲醇及25％氨水(2237.72g，15.96mol)中，在20～30℃下保温反应。反应完毕，过滤。滤饼分别用300mL水、200mL无水甲醇淋洗，60℃干燥，得到目标化合物(黄色固体，108.73g)，收率84.55％。

5-(2-溴乙酰基)噻吩-2-甲酰胺(结构式V的化合物)的制备

结构式VI的化合物169.20g(1.00mol)、213.58gNBS(1.20mol)、228.26g对甲苯磺酸一水合物(1.20mol)加入到5000ml无水乙腈中，加热至回流。反应完毕，降温至0～10℃，加入1000ml水及10％(w/w)K2CO3溶液800mL，调pH＝7～8。搅拌析晶，过滤。滤饼分别用1000ml水及500ml无水甲醇洗涤，60℃干燥，得到目标化合物(222.90g)，收率：89.57％。

5-(2-巯基-4-噻唑基)噻吩-2-甲酰胺(结构式IV的化合物)的制备

结构式V的化合物100.05g(0.40mol)加入到500ml无水甲醇中，降温至0～10℃，缓慢滴加二硫代氨基甲酸铵的DMF溶液(57.74g(0.52mol)溶于400mlDMF中)。滴加完毕，升温至60～70℃，保温反应3小时。反应完毕，降温至0～10℃，加入400ml水，搅拌析晶。过滤，滤饼分别用150ml水及150ml无水甲醇淋洗，60℃下干燥，得到目标化合物(87.61g，黄色固体)，收率89.64％。

报道二、

一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法，包括如下步骤：

(1)、首先将25.2g2-乙酰噻吩、18.4g甲氧基氨盐酸盐、14.0g碳酸钠、20g甲醇和60g水加入到反应容器中搅拌，然后加入2g醋酸调节pH至4—5，升温至回流(86℃)，反应至完全，即GC跟踪，以2-乙酰噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，加40g水，冷却到室温，三氯甲烷萃取(50mL×2次)，用水洗涤萃三氯甲烷层(20mL×2次)，干燥(10g无水Na2SO4)，浓缩去除三氯甲烷，然后减压蒸馏，收集70℃馏分，得到2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩；

(2)、把步骤(1)得到的2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩连同醋酸酐、多聚磷酸按1：2.5—2.6：0.5—0.7的质量比投入到反应容器中，升温到100℃，反应至完全，即GC跟踪，以2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温并控温25℃以下，加水分解剩余的醋酸酐和多聚磷酸，然后调节pH至5.5—6.5，再依次经分液、萃取、水洗、干燥、浓缩至干，得到2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩；

(3)、把23g2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩和70g甲醇加入到反应容器中，升温到70℃，然后降温到10℃，此温度下滴加质量百分比为10％的NaClO溶液，滴加完毕后，升温到室温，搅拌反应至完全，即GC跟踪，以2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温、加入三氯甲烷萃取未反应的2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩，水层调节pH至3，过滤、洗涤、60℃真空干燥12小时，得到5-(α-甲氧基亚氨基)乙基-2-噻吩羧酸；

(4)、将16.52g5-(α-甲氧基亚氨基)乙基-2-噻吩羧酸连同80g水、203g浓盐酸加入到反应容器中，在55-60℃下反应6—10小时，反应结束后，反应液降温到室温，依次经过滤、水洗、105℃鼓风干燥20—24h，得到5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品；

(5)、首先将367g水和26g碳酸氢钠加入到反应容器中搅拌，使碳酸氢钠完全溶解，然后将50g5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品加入到反应容器中加入温度25—27℃，搅拌30min，使其完全溶解，溶液为黄褐色，溶解过程有气体生成，最后加入10g活性炭，搅拌10—15min，搅拌温度25—30℃，再将混合液依次过滤、用质量百分比35％HCl调节pH值至1—2，调节pH后，加入晶种0.1g，搅拌2h，然后，静置析晶过夜、过滤，最后晶体中加入416g水，室温搅拌30min，过滤、105℃鼓风干燥20-24小时，得精制5-乙酰-2-噻吩羧酸；

(6)、首先35g精制5-乙酰-2-噻吩羧酸连同350mL甲苯加入到反应容器中，室温搅拌15min得悬浊液，然后室温条件下滴加32g氯化亚砜，升温回流至固体完全溶解，再继续回流反应1h，然后浓缩出甲苯，最后浓缩液冷却到20℃后再转移至50—60℃的溶解室，得到5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液；

(7)、首先将412mL质量百分比为28％氨水加入到反应容器中，降温到-5—-10℃，控温0℃以下，滴加150g5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液，滴加过程中析出微褐色结晶，滴加时间7—8h，滴加结束后，升温到10℃，控温10—13℃搅拌反应2小时，反应结束后，1小时内滴加228g质量百分比为35％盐酸，滴加结束搅拌反应30min以上、离心，将离心品加310g水搅拌，离心、干燥，得5-乙酰-2-噻吩酰胺；

(8)、将25g5-乙酰-2-噻吩酰胺连同400mL冰醋酸加入到反应容器中搅拌得悬浊液，然后升温至95℃，使固体完全溶解，再降温至80℃，控温80—83℃，滴加25g溴，滴加结束后控温80—83℃反应2小时，反应结束后加400mL水，加毕，将温度降到35℃，过滤，滤饼洗涤、过滤、干燥得5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺；

(9)、将24.45g5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺和120mL二甲基甲酰胺加入到反应容器中搅拌得悬浮液，然后冷却到5℃以下，控温5℃以下，添加14.35g硫氰化钾，在5℃以下反应2小时，然后自然升温到室温，反应过夜，最后控温10℃以下，滴加水125mL，有微黄色结晶体析出，滴加水过程，放热明显，晶体再依次经过滤、水洗、干燥得2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯；

(10)、将1100mL去离子水加入到反应容器中，控温5℃以下，用硫化氢气体鼓泡，制备饱和硫化氢气体水溶液，并一直通硫化氢气体，然后控温5℃以下，加入35.5g2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯搅拌成悬浊液，再加入12.5g质量百分比为70％硫氢化钠，搅拌溶解，溶解完毕后，自然升温到室温，搅拌1-3晚，使其熟成，然后再升温至45±2℃，搅拌反应5h，再升温至65±2℃，搅拌反应4h，反应结束后，鼓氮气，防止氧化，再冷却至室温，加入16.9g浓盐酸调节pH至2，有晶体析出，再加入62.8g浓氨水，在20—30℃下反应30分钟，反应结束后，过滤、洗涤，在滤液中滴加68.1g浓盐酸，有晶体析出，pH＝7.6、控温18—20℃反应30min后，过滤晶体、洗涤，得2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩粗品；上述的2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯、70％硫氢化钠、浓氨水的质量比为1：0.3—0.4：0.025-0.03；

(11)、首先将280g二甲基甲酰胺加入到反应容器中，控温25—30℃，加入62g2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩粗品，搅拌溶解，滴加270g去离子水，有晶体析出，滴加完毕，降温至10℃，过滤,用38g50％DMF水溶液洗涤，再用300mL去离子水洗涤,干燥得2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩精品。

应用^[1]

盐酸阿罗洛尔(结构式I的化合物)的制备

将63.00g(0.86mol)叔丁胺，39.51g(0.17mol)三乙基苄基氯化铵加入至350ml无水甲醇中。升温至65～70℃，将环氧氯丙烷的甲醇溶液(401.21g(4.34mol)环氧氯丙烷溶于700ml无水甲醇)缓慢滴加至上述体系中。滴加完毕，保温反应5小时。反应完毕，减压浓缩。在残余物中，依次加入结构式IV的化合物83.36g(0.344mol)、131.30g(0.95mol)碳酸钾、28.55g(0.172mol)碘化钾，升温至70～75℃，保温反应。反应完毕，降温至0～10℃，向上述体系依次加入300ml水，600ml二氯甲烷，静置分液。弃去水层，有机相加入80.00g无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩，残余物加入30ml浓盐酸(12N)，搅拌使溶解。减压浓缩，残余物加入240ml乙酸乙酯和75ml无水甲醇，搅拌析晶。过滤，滤饼于60℃下干燥，得目标化合物(14.73g，黄色固体)，收率：10.50％。

参考文献

[1][中国发明]CN201910710712.5一种盐酸阿罗洛尔的制备方法

[2]CN201410697164.4一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法