5-溴吲唑-3-甲酸的制备

背景及概述

吲唑作为吲哚的生物电子等排体，日益受到药物研究者的重视。很多具有生物活性的吲哚衍生物，如色氨酸、色胺、5-羟色胺以及具有很强抗辐射活性的 5-甲氧基色胺等的吲唑类似物都相继被合成，这些化合物都不同程度地保留了原吲哚衍生物的活性。吲唑的化学结构虽然与吲哚相似，但其 3 位的化学反应活性远不如吲哚，很多在吲哚 3 位能发生的反应在吲唑中却不能进行，所以在吲唑衍生物的合成中，在形成吲唑环时，常在 3 位引入适当的功能基，最常见的就是引入可以进行多种转化的羧基官能团，因此，吲唑-3-羧酸就成为在药物分子中引入吲唑基的重要中间体。另外，吲唑-3-羧酸的多种衍生物还具有抗精子生成、抗关节炎及镇吐等生物活性，其中盐酸格拉司琼是一种高度选择性的 5-HT，受体拈抗剂，已广泛用于预防和治疗肿瘤病人因化疗引起的恶心呕吐。近年来，随着医药工业的快速发展，5-溴吲唑-3-羧酸作为一种重要的化工产品已受到越来越多的关注。

制备

以5-溴靛红为起始原料合成5-溴吲唑-3-甲酸的方法：

将5-溴靛红的碱性溶液与亚硝酸钠溶液混合，在冷却下加至稀硫酸溶液中进行重氮化，所得重氮盐溶液用二氧化硫饱和再加氯化亚锡还原即可得5-溴吲唑-3-甲酸。在所得粗产品中有大量含锡的杂质很难除去，用冰醋酸反复重结晶可以精制，其合成反应式如下图：

图1 5-溴吲唑-3-甲酸合成反应式

以5-溴-N-乙酰苯肼为起始原料合成5-溴吲唑-3-甲酸的方法：

以5-溴-N-乙酰苯肼为起始原料，在稀盐酸水溶液中与水合氯醛及盐酸羟胺反应，分离得到5-溴-N-乙酰胺基异亚硝基乙酰苯胺在浓硫酸作用下进行 Beckmann 重排及合环，生成5-溴-N-乙酰胺基靛红未经分离水解后即得5-溴吲唑-3-甲酸。步反应的收率为79％，但如用其他酸代替盐酸，延长反应时间或加大反应底物的浓度都会导致产率下降[1]。

以5-溴-2-硝基苯乙酸为原料：

由邻乙酰胺基苯乙酸酯或酰胺与亚硝酸叔丁酯反应合环的 Jacobson 吲唑合成法，制备5-溴-吲唑-3-羧酸酯或酰胺，再将其水解得5-溴吲唑-3-甲酸。以5-溴-邻硝基苯乙酸为起始原料经酯化或变成酰胺后，在醋酐及甲苯中以Pd-C 作催化剂，常温常压下氢化还原，得到的乙酰胺基衍生物在醋酐与甲苯或醋酸中与亚硝酸叔丁酯反应则合环生成5-溴吲唑-3-甲酸的酯或酰胺，用碱水解后得目标产物5-溴吲唑-3-甲酸。实验中反应投料量较大，一般在0.1mol以上，多的达到2mol，推断进一步放大合成是容易达到的。虽然反应步骤较多，但中间体也可不分离连续反应，产率很高。报告中以1mol取代邻硝基苯乙酸开始，经甲酯化、氢化还原、亚硝基化合环连续反应得到产物。

5-溴-3-氰基吲唑为原料：

由5-溴-3-氰基吲唑水解得到5-溴吲唑-3-甲酸。先由溴代邻硝基甲苯与草酸二乙酯缩合，生成的溴代邻硝基苯基丙酮酸酯不经分离直接水解，再与盐酸羟胺反应，得到的肟与醋酐加热脱羧、脱 ，生成的溴代邻硝基苯乙腈还原得5-溴-邻氨基化合物，再经重氮化，合环就得到5-溴吲唑-3-甲酸。

5-溴吲唑直接羧基化：

5-溴吲唑与无水碳酸钾共同研磨置于高压釜中，充入二氧化碳，在 260℃旋转加热 3 h，最终得5-溴吲唑-3-甲酸的纯品。此法简单，反应时间较短，但需使用高压设备。

参考文献

[1] 徐宝财，邓飞，杨建新．1H-吲唑-3-羧酸的合成[J]．广州化工，2000，28(4)：108