盐酸普拉克索的制备方法

背景及概述^[1]

盐酸普拉克索是一种非麦角类衍生物，是一种治疗帕金森综合征药物，属选择性非麦角类多巴胺受体激动剂，由德国勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司研发成功，是目前全球处方用量的多巴胺受体激动剂，1997年5月首次获得美国FDA批准用于特发性帕金森病的治疗，能减轻患者的症状和体征，可以单独或与左旋多巴联合应用，在美国上市销售的商品名Mirapex，是FDA在过去6年中首次批准用于帕金森的药物,2007年在中国上市，商品名森福罗，用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。

制备^[1-3]

报道一、

将(S)-2-氨基-6-丙酰胺基- 4,5,6,7-四氢苯并噻唑50g，四氢呋喃300ml、硼氢化钠20g加入反应瓶。控温10摄氏度滴加三氟化硼94.5g，滴完后升温至回流反应2小时。降至室温后加入稀盐酸终止反应。加入20%的氢氧化钠水溶液，调节PH至14后加入乙酸乙酯萃取，分层。有机层浓缩至剩余4～5V溶剂后加入2V甲醇，滴加0.75V浓盐酸成盐，降温至10℃析晶。过滤烘干后得到盐酸普拉克索二盐酸盐一水合物60.3g，摩尔收率89.9%，纯度99.92%。

将50g盐酸普拉克索二盐酸盐一水合物加入反应瓶，加入25g水、250ml甲醇搅拌均匀后升温溶解，过滤除去机械杂质，缓慢加入500ml乙酸乙酯析晶。过滤，烘干得48.2g，水份：6.0%，收率96.4%，纯度100%。

报道二、

先将对氨基环己醇经丙酰氯缩合保护氨基得到对丙酰基环己醇，其中，丙酰氯与对氨基环己醇之间的摩尔比为1:1，反应温度为-30℃；然后经催化氧化得到对丙酰基环己酮，其中，催化氧化过程中，选用TCCA为氧化剂，选用TEMPO、NaBr为催化剂，选用二氯甲烷为溶剂，且对丙酰基环己醇、TCCA、TEMPO、NaBr之间的摩尔比为2:1:0.02:0.2，反应温度为-10℃；再经氧化溴化和Hantzsch缩合一锅法得到2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其中，氧化溴化过程中，氧化溴化试剂为HO/HBr；再经二异丁基氢化铝还原得到2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其中，二异丁基氢化铝、2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑之间的摩尔比为1:1，还原反应温度为10℃；然后以L-(+)-酒石酸为拆分剂进行拆分反应，最后成盐得到盐酸普拉克索。

报道三、

一种盐酸普拉克索的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：(-)-(6s)-2,6-二氨基4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备

在2.2mol/L二氯甲烷有机溶剂中，以1mol2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为 原料，加入1mol拆分剂溴化樟脑磺酸，加热回流8h，反应温度为30℃，冷却至10℃，抽滤，调 pH值到11碱化处理，制得(-)-(6s)-2,6-二氨基4,5,6,7-四氢苯并噻唑。

步骤2：(-)-(6s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备

在2mol/L的乙醇溶液中，将1mol(-)-(6s)-2,6-二氨基4,5,6,7-四氢苯并噻唑与 1.1mol丙酸酐反应，反应温度为60℃，经加热回流7h，制得(-)-(6s)-2-氨基-6-丙酰氨基- 4,5,6,7-四氢苯并噻唑。

步骤3：普拉克索的制备

1mol(-)-(6s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑在2.3mol/L甲苯溶液 中用1.1mol红铝还原反应，反应温度为90℃，经加热回流6h，搅拌2h，析晶后，制得普拉克 索。

步骤4：盐酸普拉克索的制备

将1mol普拉克索溶于2.2mol/L异丙醇溶液，经搅拌，析晶后，与1mol盐酸反应，经 减压，干燥，得到盐酸普拉克索，干燥温度40℃，得到盐酸普拉克索，其中，搅拌温度为25℃， 搅拌时间为5h，减压压力为40kPa，干燥温度为60℃，含量98.5％，收率81.5％。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011151948.9 一种高纯度盐酸普拉克索的制备方法

[2] [中国发明] CN201811283746.2 一种盐酸普拉克索的制备方法

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201510006650.1 一种盐酸普拉克索的制备方法