N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸的制备

背景及概述

D-氨基酸在食品、农药、医药和有机合成等领域有着重要的应用价值。其中，D-组氨酸是人体和动物必需的氨基酸。D-组氨酸难以从天然产品中大量提取，要通过构型转化或拆分获得，价格高昂。因此关于制各D-组氨酸的研究具有应用价值。N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸英文名称：(2R)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid，中文别名：Fmoc-N-三苯甲基-D-组氨酸，CAS号：135610-90-1，分子式：C40H33N3O4，分子量：619.708。

制备

D-组氨酸难以从天然产品中大量提取，常用L-组氨酸的构型转换制备。L-组氨酸用(R)-酒石酸作拆分试剂，乙酸作溶剂，在水杨醛催化下发生不对称转化反应，得到D-组氨酸·(R)-酒石酸盐(收率为98．69％，光学纯度为98．26％)。工艺条件为：反应物料摩尔比：L-组氨酸：(R)-酒石酸：水杨醛=1：1：0．05，反应温度为90℃，反应时间为4h。D-组氨酸·(R)-酒石酸盐在甲醇溶剂中用2mol比的三乙胺处理，得D-组氨酸，收率为94．06％，光学纯度为98．70％。制备D-组氨酸的总收率为92．87％。后经Fmoc保护及格式试剂制备目标化合物N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸[1]。其合成反应式如下图：

图1 N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-组氨酸合成反应式

在碳酸钠或碳酸氢钠等弱碱性条件下，一般用Fmoc-Cl、Fmoc-OSu引入Fmoc保护基。相对Fmoc-C1来说，Fmoc-OSu更容易控制反应条件，且副反应较少。在酸性条件下，Fmoc保护基特别稳定，而对碱性条件则非常敏感，故通常与酸敏感保护基Boc或氯苄一起使用保护含有活泼侧链基团的氨基酸。

3g D-组氨酸溶解于115ml 10％Na2C03中，冷却到．4～0℃，11．29 Fmoc-CI溶解于35．0ml丙酮滴加到体系中，滴加完毕，冰浴搅拌30min，然后室温搅拌2．0h。用薄层色谱监控反应进度，反应完毕，倒入400ml水中，乙醚萃取两次，冷却并用浓盐酸调节pH2左右，析出大量白色固体，用50ml乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，用石油醚析出，得到N-芴甲氧羰基-D-组氨酸。

参考文献

[1] Fmoc-L-Arg(Pbf)·OH的制备.杜秀敏(作者)，章平泉，朱颐申，郭成，《化工时刊》2004，18(4)：28-29．