尼卡地平的临床应用

概述

尼卡地平(硝苯荣胺啶,Nicardipine,Perdipine,YC一93，NCD)是二氢吡啶类新型钙通道阻滞剂。治疗脑循环障碍、冠心病、高血压病均有显著疗效。此药的血管扩张作用主要是由于抑制钙离子向血管平滑肌流入,cAMP磷酸二脂酶的抑制,招致细胞内cAMP增多,并与促进钙向肌肉内质网摄入有一定关系。该药直接作用于血管平滑肌,使血管扩张,选择性作用于脑动脉和冠状动脉,增加脑及冠脉的血流量,有良好的降压疗效,并有降低心肌耗氧量,减轻左室后负荷及增加心输出量等作用。

理化性质

本品为带黄绿色的结晶粉末,微苦,无臭,熔点为167-171℃。化学名为2,6-二甲基-4一间硝基苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲酯2-(N-苄基-N-甲氨基)乙酯盐酸盐。

药理作用

本品通过抑制钙离子进入血管平滑肌细胞内而发挥血管扩张作用,并能抑制动脉平滑肌细胞内cAMP磷酸二酯酶的活性,使细胞内cAMP增多,动脉壁平滑肌松弛,全身小动脉扩张,其中以脑动脉、肾血管、冠状动脉扩张最明显,增加血流量也最多,因而发挥其治疗作用。

1.扩张脑动脉,增加脑血流量

各种病因所致的细胞死亡,细胞内钙离子均增加。本品能减少钙离子流入细胞内,对细胞有保护作用,因而能减少脑细胞的损伤。

2.具有稳定的降压作用

本品对实验性高血压狗有稳定的降压作用。给大鼠长期用药也不会引起钠漪留,其降压作用稳定,并可防止脑出血和心脏肥大等症状的发生。近年来本品作为降压药已应用于临床,对高血压病,肾性高血压均显示出稳定、明显的降压作用;尤其对伴有脑缺血性疾歹茜的高血压病患者,其疗效更好,长期服用也不会产生耐药性。

3.扩张冠状动脉作用

本品可使冠状动脉扩张,血流量增加,并能降低末梢血管阻力,减轻心脏后负荷,降低心肌耗氧量。
本品对动物实验性心肌缺血有明显的保护作用,并能很好地防止梗塞范围扩大;增加心肌的供血量。这可能是通过减少细胞内离子丢失,减少底物(受生物酶作用的物质)利用,直接作用于血管平滑肌而扩张动脉(降低后负荷)、静脉(降低前负荷);扩张冠状动脉,增加冠脉血流量,增加供给心肌的氧气和能量,从而起到保护缺血心肌、防止心肌梗塞范围扩大的作用。

药代动力学

1.吸收

NCD水溶性好,口服吸收快而完全,Cmax出现在20min 2h。它尽管表现吸收良好,但在分布全身前被肝脏大量代谢,其全身生物利用度仍低。NCD口服或静注,剂量加大时会出现Cmax、AUC和全身生物利用度的非线性增加,是肝药酶饱和现象的反映。老年患者可能因首过效应较弱出现较高的Cmax和Cmin。进食可减小Cmax和AUC。延长给药间隔,血浓无增加趋势。

2.分布

大鼠口服NCD标记物3mg/kg后,0.5-lh的射线密度。其最密处在肝,肾和肺,胰腺、肠壁和涎腺高于血液,而心、脾、肌和脑比血浆低得多。连续给药14天或21天的检测结果与上述分布无差异。

人血浆体外研究表明,血浓为100μg/L时,NCD的蛋白结合率超过90%,随血浓增高而降低,并与血浆脂蛋白水平相关。NCD主要与α1酸性糖蛋白、人血浆白蛋白和脂蛋白可逆性结合,随pH值或者非离子化NCD的增加而增加,它也可与红细胞膜蛋白可逆性结合。
健康受试者的分布容积范围为O.64L/kg·63L。

3.代谢

NCD由肝脏途径代谢,长期给药未观察到人体肝微粒体酶诱导致应。人体对NCD的代谢迅速彻底。代谢产物主要有两类,二氢吡啶环仍完整的和氧化成吡啶类似物的。由N一苯甲基侧链逐步代谢的几种代谢产物已经验明,而NCD在体内的氧化历程尚未查清。迄今已验明的代谢产物都有血管扩张作用,但效力都不及原药的l%,故NCD的药理作用在NCD本身。

NCD口服或静注,单剂或每日三次三天,人尿中回收原药都少于剂量的0.03%。因此NCD可用于肾衰患者,但其Cmax和AUC会略高,故应使用推荐剂量的下限,肝病患者则应慎用。

4.排泄

健康志愿者静注NCD的清除率为0.4-0.9L/(h·g)一72L/h,口服NCD10、20、30和40mg的血浆倩除率分别为7.86、5.4、3.84和1.62L/(h·hg)。随剂量加大而减小,反映了肝清除能力的饱和。大多数研究表明NCD的血浆半衰期范围为44一107min。
口服和静住NCD标记物的动物研究表明,48h经胆汁和粪便排泄约70%,尿约25%。而4名健康志愿者口服NCD标记物30mg,96h从尿和粪中的排出分别约60%和35%。

临床应用

1.对缺血性脑血管疾病有显著疗效。

2.降压作用。

3.扩张冠脉作用。

4.围麻醉期高血压治疗

5.预防气管插管应激反应

6.预防拔管反应

图1为盐酸尼卡地平片和胶囊

适应症

1.各种缺血性脑血管疾病,如脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等。

2.肾性高血压、高血压病,特别对伴有缺血性脑血管疾病的高血压病患者更适宜。

3.冠心病心绞痛、心肌梗塞患者,冠心病伴有高血压病患者,后负荷增大的心胜病患者。

不良反应

仅少数患者有轻度头晕、头痛、皮肤瘙痒、恶心、血压下降、乏力、心悸、颜面潮红、足部水肿等,但一般不影响继续用药,症状可自行消失,也有的患者需减量后症状才能消失。尚未发现损害肝、肾功能或抑制骨髓造血功能等副作用。

注意事项

1.颅内出血或估计尚未止血的患者、脑出血急性发作期颅内压升高者,以及孕妇、哺乳期妇女禁用。

2.低血压、青光眼、肝、肾功能障碍者慎用。应从小剂量开始,注意观察不良反应及肝肾功能变化。

3.本品系一较强的降压药,若与其他降压药合用时,必须防止因联合用药而致血压下降过快、下降幅度过大。

主要参考资料

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