4-氯-3-硝基苯甲醚的合成路线

概述^[1][2]

4-氯-3-硝基苯甲醚是合成类风湿关节炎治疗药物艾拉莫德(T-164)的主要原料，在国内还没有工业化生产，主要依赖进口，其传统合成方法主要是以对硝基苯甲醚为原料，经还原、乙酰化、硝化、水解、重氮化氯代5步反应制得，但由于反应条件苛刻，原料来源，收率低等问题，不适宜工业化生产，本文参考其他文献对工艺作了改进，选择以常见、廉价的药物扑热息痛(对乙酰氨基酚)为起始原料，经甲基化、硝化、水解，重氮化氯代4步反应制得，该工艺路线原料来源容易、步骤少，完全可以工业化生产。

合成路线^[2][3][4][5]

合成路线如下图所示。

（1）N-(4-甲氧基)苯基乙酰胺(Ⅰ)

将30.2 g(0.2 mol)对乙酰氨基酚溶于400 mL I mol/L氢氧化钠溶液，滴加38 g硫酸二甲酯(0.3mol)，常温下搅拌2 h，出现大量的固体。过滤，滤饼以水洗涤至洗液呈中性，得32．8 g白色晶体I，收率为97％，mp127-129℃。

（2）N-(4-甲氧基-2-硝基)苯基乙酰胺（Ⅱ）

将16.5 g化合物I(0.1mol)溶于200 mL二氯甲烷中，滴加15 mL发烟硝酸，常温下搅拌2 h。然后依次以水、饱和碳酸钠溶液、水洗，用无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂得黄色固体，再以95％乙醇重结晶，得19．4 g黄色针状晶体Ⅱ，收率为93％，mp118-119℃。

（3）4-甲氧基-2-硝基苯胺(Ⅲ)

将10.5 g化合物Ⅱ(50 mmol)加至100 mL 4mol／L氢氧化钠溶液中，于60℃搅拌反应2 h，出现大量橙红色固体。过滤，滤饼水洗至中性，以95％乙醇重结晶，得7．7 g暗红色晶体Ⅲ，收率为91％,mp127-129℃。

（4）4-氯-3-硝基苯甲醚(Ⅳ)

将24.5 g浓盐酸，24.5 mL水混和后，再加入5.5g 4-甲氧基-2-硝基苯胺(0．03 mol)，搅拌待其溶解后，再降温至10℃以下，滴加8 mL亚硝酸钠(2．26 g)的溶液，温度不得高于5℃，滴毕，放置备用。

将2.26 g氯化亚铜，6.57 g浓盐酸、8.2 mL水混和后，搅拌使其溶解，然后滴加前面备用溶液，控制温度不超过10℃，有大量泡沫产生，滴毕，加热至45℃左右，使气体放尽，然后降温至30℃以下，用乙酸乙酯萃取，然后减压旋于，将得到的固体再用无水乙醇重结晶，得4.2 g淡黄色晶体Ⅳ，收率为91％，mp42—44℃。

方法优势

硝化反应采用发烟硝酸作为硝化剂，以发烟硝酸硝化得N-(2-硝基-4-甲氧基)苯基乙酰胺，避免了以混酸进行硝化，并且以发烟硝酸作为硝化剂硝化收率最高，该硝化方法既节约了成本，又简化了设备与操作，另外以氢氧化钠的水溶液作为水解试剂也比以碱的醇溶液收率高。

应用^[6]

艾拉莫德是一种新型抗炎药，可用于治疗风湿性关节炎。可以用4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物2)作为原料，在叔丁醇钾的催化下，与苯酚发生醚化反应生成4-苯氧基-3-硝基苯甲醚(化合物3)；化合物3再经过硝基还原，生成4-苯氧基-3-氨基苯甲醚(化合物4)；化合物4在吡啶中与甲磺酰氯发生甲磺酰化反应，生成4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚(化合物5)；然后将三氯化铝与氨基乙腈盐酸盐溶于硝基苯中，再加入化合物5，然后持续不断通入饱和的氯化氢气体进行盖特曼．科赫反应，生成α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐(化合物6)；化合物6经甲氧基水解得α-甲酰胺基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮(化合物7)；最后化合物7与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生环化反应得到目标产物艾拉莫德(化合物1)。本课题研究了醚化反应中投料比、反应时间；还原反应中铁粉的用量、盐酸的用量；甲磺酰化反应中甲磺酰氯的用量、毗啶的用量等因素对产物得率的影响；探讨了盖特曼．科赫反应、氨基酰化反应、甲氧基水解和环化反应的合成方法和机理等。 确定了较佳工艺条件：醚化反应中，4-氯-3-硝基苯甲醚／苯酚／叔丁醇钾的摩尔量为0.25／0.35／0.42，在110℃下反应5h，收率为82．5％；还原反应中，每49化合物3与39还原铁粉和1．2mL的4mol·L^-1的盐酸，在70℃下反应lh，收率为82．4％；在50mL吡啶中，每2．59化合物4与1．8mL甲磺酰氯，0℃-5℃下反应1h，收率为93．0％；目标产物艾拉莫德(化合物1)的总得率为37．7％。

参考文献

[1] 汪燕翔，高红，曹风华．艾拉莫德的合成研究[J]．中国新药杂志，2006，15(23)：2042—2044.

[2] MahajanS.NandreR.Studies in the synthesis of 2-meteapto-5-methoxybenzimidazole[J]．Indian Journal ofchemistry，2006，45B：1756-1758.

[3] 高侠．2一硝基一4一甲基苯胺的合成工艺改进[J]．天津化工，2006，20(6)：45—46

[4] 刘德龙，膏艳，高云等．2一硝基一4一甲氧基苯胺的制

备[J]．徐州师范大学学报，2003，21(4)：25—27

[5] 祁刚, 吴同新, 张银华. 4-氯-3-硝基苯甲醚的合成[J]. 化工时刊, 2010, 24(9):26-27.

[6] 魏佩佩. 艾拉莫德的合成研究[D]. 南京理工大学, 2009.