3-氟-4-硝基-N-氧化吡啶的制备

背景及概述

吡啶氮氧化物及其衍生物是以吡啶为原料进行有机合成的重要中间体，它们与未氧化的母体化合物性质差别很大，在亲电取代、亲核取代反应中明显不同。主要由于氧原子对反应具有重要的影响，而且反应后可通过还原的方法将其去除，所以常被作为取代、重排等反应的定位基团。同时，很多医药、染料、杀菌防腐剂、催化剂等本身就是吡啶氮氧化物的衍生物，所以对该类化合物的研究具有重要意义及实用价值。3-氟-N-氧化-4-硝基吡啶是合成含吡啶基团的新型农药和医药的重要中间体。3-氟-4-硝基-N-氧化吡啶英文名称：3-fluoro-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium，中文别名：3-氟-4-硝基吡啶 1-氧化物，CAS号：769-54-0，分子式：C5H3FN2O3，分子量：158.087。

制备

有关吡啶类化合物 N-氧化方法的文献报道很多，有过氧化氢／冰乙酸氧化法、过氧乙酸氧化法和催化氧化法，这些方法已比较成熟且反应的转化率高，约在90％左右。但是无论用上述哪种方法，反应中都使用冰乙酸作为反应介质或在反应结束后有副产物冰乙酸产生，因其量大，需用大量稀碱溶液进行处理，操作较烦琐，而且处理不当就会对环境造成污染。针对这些问题，本文在 N-氧化反应中以水代替冰乙酸作为反应介质，并用少量钨酸和硫酸作为催化剂进行反应，反应的转化率在90％以上。该方法具有以下优点：低成本、省时、操作简单，避免了副产物乙酸盐的产生；催化剂钨酸和硫酸的使用，提高了反应的转化率，而且钨酸可以回收。本文以3-氟吡啶为起始原料，通过 N-氧化和硝化反应合成了3-氟-N-氧化-4-硝基吡啶[1]。其合成反应式如下图：

图1 3-氟-4-硝基-N-氧化吡啶的合成反应式

实验仪器与试剂：

电动搅拌器(型号D8401)、调压变压器(型号TDGC2-2)、水环真空泵(型号SHB-3)、熔点测定仪(型号X-4)、球形冷凝器、温度计、四口烧瓶、水浴锅、恒压滴液漏斗。

2-氯吡啶(98%以上)，双氧水(30%双氧水)，钨酸，浓硫酸，蒸馏水，4%稀HCl。

实验操作：

N-氧化-3-氟吡啶的合成

过氧化氢氧化法

在装有电搅拌器，温度计和滴液漏斗的三口瓶中，加入3-氟吡啶40g，乙酸200ml 和35％H 2 O 2 40ml混合物，在70－80℃水浴上加热3h，在滴加过氧化氢25ml（共0．7mol），并在相同温度下加热9h ，减压浓缩混合物至100ml 左右，加水100ml 稀释，再减压蒸馏除去水，残余物用无水碳酸钠中和至强碱性，用200ml 氯仿振荡萃取，静止滤除碳酸钠，乙酸钠沉淀，滤液用无水硫酸钠干燥，蒸馏氯仿，在100℃水浴上减压蒸馏除去低沸点物质得中间产品，中间产品为无味，红棕色油状液体。

过硼酸钠氧化法

在装有电搅拌器、温度计的三口瓶中，加入3-氟吡啶40g（0．5mol）；乙酸200ml；过硼酸钠66g 和1滴氯化铁溶液，混合物在70－80℃水浴上加热1．5h ，再逐渐加入41．4g 过硼酸钠，共加入107．4g（约0．7mol），在相同条件下加热3h ，减压浓缩混合物至100ml 左右，加水100ml 稀释，再减压蒸馏除去水，残留物用无水碳酸钠中和至强碱性，用氯仿200ml 振荡萃取，静止滤除碳酸钠，乙酸钠和硼酸钠沉淀，滤液用无水硫酸钠干燥，蒸馏氯仿，最后在100℃水浴上减压蒸馏除去低沸点物质，得到无味，红棕色油状液体。

钨酸和硫酸氧化法

在装有电动搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500mL 四口瓶中，加入63．2g 3-氟吡啶，6g 钨酸，150 mL 蒸 馏 水 和 2．2 mL 硫酸（98％） ，然后搅拌，当水浴升温至75℃时，滴加185mL30％的双氧水，12h 加完，滴加过程中温度控制在75～85℃，保温24h 后，将温度降至50℃以下，减压蒸出约1／3体积的水，同时回收少量没反应的3-氟吡啶。然后向体系中加入计算量的氢氧化钙乳浊液，将生成的钨酸钙和硫酸钙滤出，进行催化剂回收。母液减压蒸馏至干，得乳白色固体73．1g，产率为96．2％。

3-氟-4-硝基-N-氧化吡啶的合成

将发烟浓硝酸慢慢滴加到N-氧化-3-氟吡啶和浓硫酸组成的溶液中，保持强烈搅拌，并用冰盐恒温水浴保持反应温度不超过0℃，滴加过程中反应液越来越稠，并有固体析出。滴加完毕后，在0℃下搅拌3.5小时，后期溶液变稀，颜色逐渐变为橙色。然后将溶液慢慢倒入碎冰中，并强烈搅拌，待冰融化后立即过滤出白色晶体，用冰水洗涤至出水中性后，再用少量的冰甲醇淋洗，真空60℃下干燥至恒重，得到3-氟-4-硝基-N-氧化吡啶。

结论

1）过硼酸钠逐滴加入比一次性加入效果好，中间产物多。

2）在减压蒸馏除低沸点的乙酸、水等物质时，用100℃水浴，如果超过100℃ ，溶液易分解、变黑。

3）实验对真空条件要求高，在实验条件允许的条件下，高空减压蒸馏得到终产品 N－氧化吡啶，方能对产率进行研究，从而进一步展示过硼酸钠法的优越性。

4）在本实验滤除的沉淀中含有偏硼酸钠和焦硼酸钠，它们都是医学试剂和无机化学试剂，若能提取出来，则能降低实验成本本实验充分体现了过硼酸钠在有机氧化反应中的优越性，虽然没有合成终产品 N－氧化吡啶，但已经对合成氧化吡啶的中间产物进行了对比，证明这种方法能合成氧化吡啶，对这种方法还需进一步探索。

参考文献

[1] US2003/92679 A1, 2003 ;