利奥西呱的合成

利奥西呱( riociguat，1)，化学名为4,6- 二氨基-2-[1-(2- 氟苄基) -1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基] -5- 嘧啶基( 甲基) 氨基甲酸甲酯，是由德国Bayer Healthcare 公司研发的可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC) 激动药[1]。2013年10 月经美国FDA 批准上市，用于治疗肺动脉高压(PAH) 和不能手术或手术后持续性、复发性慢性阻塞性肺动脉高压(CTEPH)，同时也是目前唯一获FDA 批准用于CTEPH 的治疗药物[2]。

拜耳制药报道了1 的合成方法[ 3]：用邻氟苄肼( 2) 和氰基丙酮酸钠盐( 3) 反应闭环得到5- 氨基-1-(2- 氟苄基) 吡唑-3- 甲酸乙酯(4)，4 与N,N-二甲胺基丙烯醛反应得1-( 2- 氟苄基) -1H- 吡唑并[ 3,4-b] 吡啶-3- 甲酸乙酯( 5)，5 经一系列官能团转化得到1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 甲脒(9)，9 与苯偶氮丙二腈(10) 经环合得到嘧啶环，再经过催化氢化还原、烷氧酰基化、甲基化反应得到1。合成路线见图1( 实线部分)。

本研究参考相关文献[4—5]，对1 的合成进行了工艺改进( 见图1 虚线部分)：以邻氟溴苄( 14)和水合肼反应，通过精馏纯化得到2；用价廉的1,1,3,3- 四甲氧基丙烷替代价格昂贵的N,N- 二甲胺基丙烯醛制备5，此改进使三氟乙酸的用量较文献大幅减少，且收率较文献大幅提高；叠缩了5 的合成工艺，避免了4 的纯化，简化了操作；在制备化合物8 时，优化了甲醇钠的用量，使8 在反应液中直接析晶，纯化操作更简便；在制备化合物12 时，用锌粉还原取代高压氢化(6.8 MPa)，同时缩短了反应时间。改进后的工艺总收率12.4％ ( 以14 计)，其中4 与1,1,3,3- 四甲氧基丙烷反应制备5 的方法未见文献报道。此合成工艺原料价廉易得，操作简便，适合放大生产。

实验部分

2- 氟苄肼(2)

1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 甲酸乙酯(5)

1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 甲酰胺(6)

3- 氰基-1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶(7)

1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 甲酰亚胺酸甲酯(8)

1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 甲脒盐酸盐(9′)

2-[1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基]-5-[(E)- 苯基二氮烯基]-4,6- 嘧啶二胺(11)

2-[1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基]-4,5,6- 嘧啶三胺(12)

4,6- 二氨基-2-[ 1-( 2- 氟苄基) -1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 基]-5- 嘧啶基氨基甲酸甲酯(13)利奥西呱(1)

来源：中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 201203