4-溴吡啶-2-羧酸的制备

背景及概述

4-溴吡啶-2-羧酸英文名称：4-bromopyridine-2-carboxylic acid，中文别名：4-溴皮考啉酸，CAS号：30766-03-1，分子式：C6H4BrNO2，分子量：202.005，外观与性状：细针状，密度：1.813 g/cm3，沸点：347.8ºC at 760 mmHg。

制备

目前，4-溴吡啶-2-羧酸的合成一般以 2-甲基吡啶为原料，经过氧化、溴代制备4-溴吡啶-2-羧酸，但2-吡啶羧酸的处理很麻烦，而且会损失产品，影响产率 。反应耗时长，能耗多，收率低，成本高。2-甲基吡啶氧化方法很多，主要有：试剂氧化法、氨氧化法、气相氧化法、生物氧化法、吡啶羟基化法等。通过以上几种方法比较，采用了以高锰酸钾氧化 4-溴-2-甲基吡啶后稍加处理而合成 4-溴吡啶-2-羧酸的方法。这样不仅节省了反应时间，同时大大降低了能耗及成本，也能提高收率，易于生产应用。

图1 4-溴吡啶-2-羧酸的合成反应式

实验操作：

方法一、

将10.0mL( 0.1moL) 4-溴-2-甲基吡啶和 200mL 水加入到带有搅拌器 、温度计和球形回流冷凝管的500mL 四口瓶中，用加热套缓慢加热，称量 39.5g(0.25mol) KMnO4 粉末，当温度升至 75℃时，向反应瓶中分 5 批加入 KMnO4 粉末，温度控制在 80 ～82℃，每次待加入的 KMnO4 反应完全( 反应瓶中溶液为黑褐色无紫红色) 时，再加入下一批KMnO4 。如此进行，待全部 KMnO4 反应完毕后，保持温度搅拌30min，反应共需 3h 。趁热过滤，去除MnO2 。滤出物每次用 15mL 热水洗涤，共洗涤 2 次，合并滤液 。滤液为无色透明溶液 。向滤液中加入等体积二氯甲烷，有固体析出，冰水冷却，过滤出产品。用水洗涤，烘干，产品为结晶状细小粉末。

方法二、

向 10 L 玻璃反应釜中通入氮气 30 min ， 加入5 L 纯化水和 2.0 kg （ 13.23 mol ）4-溴-2-甲基吡啶， 搅拌 30 min ，加入 5.3 kg （ 33.54 mol ） 高锰酸钾。 升温， 于 70 ~80℃ 保温反应 3 h ， 反应液冷却至室温， 将体系缓慢倒入 5 L 冰水混合物中， 搅拌 30 min ， 过滤， 向滤液中加入等体积二氯甲烷 （ 4.5 L ）， 搅拌析晶 2h ， 过滤、 干燥得 1.9 kg 白色固体4-溴吡啶-2-羧酸。

结果与讨论

溶剂水对反应的影响

2-甲基吡啶氧化时溶剂水的加入量会对产率影响很大，容积太少高锰酸钾的浓度过高，吡啶环易被破坏，产率下降，但水量太多，将使最终产物有所溶解而使收率有所下降，由图 1 表明溶剂量为220mL，也就是反应物 2-甲基吡啶体积的 22 倍 。

氧化剂高锰酸钾用量对反应的影响

2-甲基吡啶氧化时与高锰酸钾理论摩尔比为1:2，但实际上，由于许多副反应的发生，高锰酸钾是要过量一些。由以上各组数据对比可得出在高锰酸钾量从 0.15～ 0.25 mol 之间，高锰酸钾量越多，反应转化率也越大，高锰酸钾过量有利于转化率的提高。但如果高锰酸钾量超过了 2.5 倍，吡啶环就会被破坏，造成产率下降，所以，2-甲基吡啶与高锰酸钾的摩尔比为 1:2.5。

氧化温度对反应转化率的影响

对于含氮杂环的化合物采用试剂氧化法对温度要求较高，如果过高就会产生副反应，使得吡啶环易于被破坏，从而造成产率下降。由图 3 数据对比可得出氧化温度低于 80℃是随着温度增加收率逐渐提高，但温度超过 82℃之后产率下降非常明显，因此反应温度在 80 ～ 82℃之间，反应的转化率最高,应该为其氧化温度。

析晶温度对反应转化率的影响

析晶温度在 -10~5℃ 时，4-溴吡啶-2-羧酸外观均为白色固体， 收率逐步增大。 温度高于 5℃ 后反应收率有所降低， 同时实验中发现析晶温度高会导致产品外观变差， 一方面是由于温度高时析晶过程中产品被包裹于有机溶剂的速度太快， 导致析晶不充分、 不均匀， 另一方面过高温度易形成产品溶剂化物， 诱导产品颜色变黄， 故选择析晶温度为0~5℃ 。

参考文献

[1]WO2008/57497 A2, 2008 ;