3-甲基苯硼酸的合成及其应用

基本描述

3-甲基苯硼酸又称3-甲基苯基硼酸，分子式是C7H9BO2，分子量为135.9562。熔点是160-162°C(lit.)，沸点是290.4±33.0°C(Predicted)，密度为1.10±0.1g/cm3(Predicted)以及酸度系数(pKa)是8.63±0.10(Predicted)。该物质刺激眼睛、呼吸系统和皮肤[1]。

图1 3-甲基苯硼酸的结构式。

合成

图2 3-甲基苯硼酸的合成路线[2]。

在装有磁性搅拌棒并装有橡胶隔膜的50毫升圆底烧瓶中加入二异丙基氨基硼烷（2.4毫升，2.4毫摩尔，1.2当量）。在0°C（冰浴）搅拌下，通过注射器在5分钟内滴加邻甲苯基溴化镁（2 mL，2.0 mmol，1当量）。1小时后，在反应仍在冰上的情况下，在5分钟内滴加3M HCl（5ml），并搅拌30分钟。然后将反应混合物回流15分钟。回流后，将溶液转移至分液漏斗并用Et2O（2×15ml）萃取。合并有机层，用1M HCl（4×15ml）萃取，用无水MgSO4干燥，并真空蒸发（25°C，1托）。3-甲基苯基硼酸；白色粉末；88%产率（0.458g）。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ2.82，7.28（m，2H），7.46（dt，J=1.5，7Hz，1H），8.22（dd，J=7Hz，1 h）；13C NMR（125.7MHz，CDCl3）：δ23.1、125.3、130.7、132.3、137.4、146.4；11B NMR（160.4MHz，CDCl3）：δ+31.9。

图3 3-甲基苯硼酸的合成路线[3]。

三颈1l烧瓶装有两个滴筒、磁性搅拌棒和低温温度计，在氩气下注入1-碘-3-甲苯(8.72 g, 40.0 mmol)。加入干燥的THF (100 mL)，冷却至-78℃。通过个滴入漏斗滴入正丁基锂(50.0 mL, 1.6 M, 80.0 mmol)。在-78°C下搅拌2小时，然后通过第二个滴入漏斗滴入溶解在20 mL干四氢呋喃中的硼酸三甲酯(12.6 g, 0.12 mol)。将溶液加热到室温过夜。反应用稀HCl (20%， 70 mL)淬火，将反应混合物在30℃旋转蒸发浓缩至原体积的50%，倒入H2O中。用Et2O (2 X 50 mL)提取得到的双相溶液。将空灵溶液用水洗涤两次，旋转蒸发浓缩。粗产物用10% NaOH (80 mL)溶解，用Et2O提取，去除液体副产物。收集干净的碱性水相，在0°C用10%的HCl酸化。(3-甲基苯基)硼酸经过滤收集成白色固体粉末，用水多次洗涤去除HCl。在20°C真空下干燥，无需进一步纯化(分离率为37%)。(3-甲基苯基)硼酸，收率37%。

图4 3-甲基苯硼酸的合成路线[4]。

N2下向含有4-甲氧基苯基三氟硼酸钾（456mg，3.0mmol）和硅胶（180mg，3.0mmol）的混合物的50ml圆底烧瓶中一次加入H2O（9ml）。将反应物在室温下搅拌，直到11B N指示反应完成（~1小时）。过滤反应混合物以除去硅胶，并用乙酸乙酯彻底冲洗滤饼。17分离水层和有机层，并用乙酸乙酯（2 x 15ml）萃取水层（表2，用盐水洗涤缺电子芳基硼酸）。将合并的有机层干燥（MgSO4），过滤，浓缩，并真空干燥过夜，以83%的产率（0.38g，2.49mmol）得到白色固体的所需纯产物。3-甲基苯基硼酸（1e）。使用3-甲基苯基三氟硼酸钾采用常规程序，反应在1小时内完成。以67%的产率（0.27g，2.0mmol）获得白色固体的所需纯产物。mp:159-160°C。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ为7.69-7.64（m，2H），7.25（t，J=7.5Hz，1H），7.19（m，1H）和2.34（s，3H）。13C NMR（125.8MHz，CDCl3）δ137.6、137.0、135.0、131.6、131.0、128.3、22.2。11B NMR（128.4MHz，DMSO-d6）δ28.6。FT-IR（净）3260、1344、725cm-1。HRMS（ESI）m/z calcd。对于C7H10BO2（MH+）137.0774，发现137.0773。

应用

目前，3-甲基苯硼酸在分离与传感器方面有潜在应用[5-6]。然而在给药系统及组织工程的应用中，还有一些问题亟待解决。例如在生理pH值(7.4)和生理温度(37℃)条件下，现有的3-甲基苯硼酸对葡萄糖、唾液酸的识别能力低，对于体液中多羟基物质的选择性差等。但是，由于其应用前景广阔，且具有重要的社会意义和经济价值，因此目前仍然受到国际上的广泛关注[7]。

3-甲基苯硼酸在水溶液中有带电荷与不带电荷两种形式，其中只有带电荷的形式可以与具有1，2-或1，3-二醇基团的多羟基化合物形成可逆的五元或六元环酯，这个过程是可逆的，而自然界中又有大量这样的多羟基化合物[8]。例如多糖等物质，它们许多存在于生物体内，并且对于生物体的生命活动有重要影响，因此利用3-甲基苯硼酸除了可以对这些化合物进行检测、分离与提纯外，还可以将其对体内多羟基物质的识别功能用于自律式给药系统或调节某些生命活动。因而3-甲基苯硼酸受到了众多研究者的关注和重视。

参考文献

[1] S.J. Choi, Y.-G. Lee, U.S. Shin, S.-H. Kim, Carbocatalyst-promoted oxidative hydroxylation of arylboronic acids, Tetrahedron Lett. 100 (2022) 153856.

[2] H. Choo, B. Jeon, T. Kang, D. Kim, J. Lee, Preparation of Biphenyl pyrrolidine and biphenyl dihydroimidazole derivatives for inhibiting activity of 5-HT7 serotonin receptor, Korea Institute of Science and Technology, S. Korea . 2022, p. 71pp.; Chemical Indexing Equivalent to 179:155955 (KR).

[3] H.A. Chu, B.S. Jeon, T. Kang, D.Y. Kim, J.E. Lee, Preparation of Biphenyl pyrrolidine and biphenyl dihydroimidazole derivatives for inhibiting activity of 5-HT7 serotonin receptor, Korea Institute of Science and Technology, S. Korea . 2022, p. 51pp.; Chemical Indexing Equivalent to 179:107958 (WO).

[4] J. Martin, E. Gomez-Bengoa, A. Genoux, C. Nevado, Synthesis of Cyclometalated Gold(III) Complexes via Catalytic Rhodium to Gold(III) Transmetalation, Angew. Chem., Int. Ed. 61(20) (2022) e202116755.

[5] S.M. Pham, J. Kankanala, S. Chakravarty, B. Pujala, V. Kumar, Preparation of heterocyclic compounds and uses thereof, Nuvation Bio Operating Company Inc., USA . 2022, p. 90pp.

[6] S. Sakai, K. Kanemoto, S.-i. Fukuzawa, Synthesis and Evaluation of Novel Planar-Chiral Monophosphine Ligands Bearing Ferrocene-Triazole Backbones, Eur. J. Inorg. Chem. 2022(6) (2022) e202100967.

[7] N. Sokolova, K. McCormack, G. Henkel, V.R. Gantla, E. Brown, Preparation of imidazopyridines as sodium channel modulators, Arisan Therapeutics Inc., USA . 2022, p. 200pp.

[8] Z. Zhang, X. Zhou, M.P. Arend, C.H. Kjaergaard, Preparation of substituted 4-(pyridin-2-yl)-4-oxobutyric acids for histone lysine demethylase inhibition, Fibrogen, Inc., USA . 2022, p. 206pp.