4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

背景及概述^[1]

4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一种白色固体，可由4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶与NIS反应碘代后得到。

制备^[1-2]

报道一、

将4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(8.0g，52.32mmol，1.0eq)溶于DMF(40mL)，在0℃加入NIS(15.7g，57.55mmol，1.1eq)，室温搅拌过夜，加入200mL饱和Na2S2O3溶液，过滤，用水洗涤三次，真空干燥，得到产物14.6g(100％)。1H NMR(400MHz,d-DMSO):δ12.94(s,1H),8.59(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H).

报道二、

(1)2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯(化合物1)的制备。

取一500mL的两口瓶，将氰基乙酸乙酯(50g，0.44mol)溶于无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(300mL)溶液中，加入乙醇钠(36g，0.528mol，1.2当量)和碘化钠(催化量)，在常温下搅拌30min，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(66.5mL，0.44mol，1当量)，升温至90℃，搅拌4h。冷却至常温，减压蒸发除去大部分DMF，加入EA(乙酸乙酯)，搅拌10min，过滤，取滤液加饱和食盐水萃取。收集有机相，干燥，旋干，过柱(PE：EA＝12:1，即石油醚：乙酸乙酯的体积比为12：)得浅黄色油状液体产物61.3g，产率为60.5％。

化合物1的表征数据：1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):σ1.18–1.22(m,6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),2.16–2.21(m,1H),2.24–2.29(m,1H),3.49–3.55(m,2H),3.64–3.71(m,3H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.68(t,J＝5.4Hz,1H).

(2)6-氨基-5-(2,2-二乙氧基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(化合物2)的制备。

取一250mL单口瓶，加入化合物1(34g，14.8mmol)，用乙醇(100mL)溶解，加入乙醇钠(12g，17.8mmol，1.2当量)，搅拌，加入硫脲(13.7g，17.8mmol，1.2当量)，升温至95℃，回流过夜。冷却至常温，旋干，加入水溶解，用乙醚洗，收集水相，加入醋酸调至中性，过滤，干燥，得黄色固体的粗产品20.3g，产率为55％。

化合物2的表征数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ1.07(t,J＝7.2Hz,6H),2.43(d,J＝5.4Hz,2H),3.37–3.43(m,6H),3.56–3.61(m,2H),4.50(t,J＝5.4Hz,1H),6.07(s,2H),11.5(br s,1H),11.7(br s,1H).

(3)2-硫代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(化合物3)

取一250mL的单口瓶，加入化合物2(15g，5.7mmol)和0.2N HCl(18mL)，搅拌过夜，过滤，得橙黄色固体的粗产物20g。

化合物3的表征数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ6.33(s,1H),6.72(s,1H),11.28(s,1H),11.86(s,1H).

(4)1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(化合物4)

取一500mL的单口瓶，加入化合物3(15g，90mmol)，用水(150mL)溶解，加入氨水(10mL)，搅拌，加入雷尼镍(催化量)，升温至100℃，回流5h。待反应完毕，在滤纸上垫上一层硅藻土，减压过滤，将滤饼取出，用水和甲醇的混合液搅拌10min，再次过滤，旋干，得绿色固体产物8.25g，制备化合物3和4的两步产率为54％。

化合物4的表征数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ6.43(s,1H),7.03(s,1H),7.82(s,1H),11.84(s,1H).

(5)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物5)

取一250mL的单口瓶，加入化合物4(10g，74.5mmol)和三氯氧磷(100mL)，升温至100℃，回流反应5h。冷却，旋干，置于0℃的低温反应器中，加入冰块淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，过柱(PE：EA＝2:1)，得白色固体产物7.5g，产率为65.7％。

化合物5的表征数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ6.61(t,J＝3Hz,1H),7.70(t,J＝3Hz,1H),8.59(s,1H).

(6)4-氯-5-碘7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物6)

取一250mL的两口瓶，加入化合物5(5g，33mmol)，氩气保护，加入无水DMF，缓慢加入NIS(8.1g，36mmol，1.1当量)的无水DMF溶液，常温搅拌3h。加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，加入EA(100mL)，收集有机相，饱和食盐水洗，萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE：EA＝4:1)，得白色固体产物7.4g，产率为82％。

化合物6的表征数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):σ12.94(s,1H),8.59(s,1H),7.93(s,1H).

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201510509618.5 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201610580713.9 6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物及其用途【公开】/6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物及其用途【授权】