3-氯-4-氰基吡啶

背景及概述^[1]

3-氯-4-氰基吡啶是一种有机中间体，可由4-氰基吡啶-N-氧化物与POCl3反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

20℃、氮气氛下，在配备回流冷凝器的反应器中，将4-氰基吡啶-N-氧化物(250g，2.08mol)分批加到搅拌着的PCl5(599.94g，2.88mol)与POCl3(800mL，8.71mol)悬浮液内。加料期间温度升高至41℃。100℃搅拌混合物3小时，然后冷却到95℃，转移到由6MHCl(200mL)与6∶4的冰水混合物(5994g)组成的混合物中，控制转移速率保持温度低于15℃(约35分钟)。冷却所形成的棕色溶液低于5℃，加33％NaOH水溶液(约4.5L)调pH至4.15，期间保持温度低于5℃。过滤产生的米色沉淀，用水(4×500mL)充分洗涤，尽可能抽干。将残留物悬浮于水(1.5L)和正庚烷(7L)中，于30℃搅拌1小时。分出水相，进一步用正庚烷(2×2L)萃取，每次在30℃下搅拌30分钟。合并的庚烷层，干燥(Na2SO4，136g)，过滤，减压浓缩所得溶液至重1.9kg(约3L)，此时产物开始结晶。冷却混合物到0℃，搅拌1.5小时，然后过滤产物，用冰冷正庚烷(2×125mL)洗涤，室温下在循环空气干燥器中干燥，得到结晶固体产物(129.08g，44.8％)；m.p.73.4℃。

报道二、

在-30℃和N2 下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(2.85g，20.2mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入2.5M n-BuLi(7.7mL)。使溶液达到0℃，在搅拌下保持15分钟，然后冷却至-80℃。在 15 分钟内将 THF (10 mL) 中的异烟腈 (1 g, 9.6 mmol) 缓慢添加到混合物中。在-80℃搅拌30分钟后，在15分钟内滴加C2Cl6(4.73g，20.2mmol)的THF(10mL)溶液并将所得混合物搅拌30分钟。然后使溶液缓慢升温至室温。用 40 mL 饱和 NH4Cl 溶液淬灭反应。然后将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4 干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上纯化(己烷/EtOAc，4:1)，得到3-氯-4-氰基吡啶。淡黄色针状物，产率937mg，71％。熔点 79-80°C。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.82 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.92 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4.84 Hz, 1H)。

参考文献

[1] [中国发明] CN02809250.3 作为5-羟色胺再摄取抑制剂的苯基杂环基醚衍生物

[2] Journal of Medicinal Chemistry (2012), 55(22), 10118-10129