2-氨基-3-氟吡啶的制备

背景及概述

2-氨基-3-氟吡啶是合成酪氨酸激酶抑制剂、PI3K抑制剂、醛固酮合酶抑制剂等酶抑制剂的重要化合物，是一种常见的医药化工中间体。本品为淡黄色结晶，CAS号：21717-95-3，分子式：C5H5FN2，分子量：112.105。

制备

2-氨基-3-氟吡啶的制备方法较多。以 2-氯-3-氟吡啶、氨基甲酸叔丁酯为原料，经Buchwald-hartwing偶联反应、脱叔丁氧羰基保护基制备 2-氨基-3-氟吡啶。该路线原料价格昂贵且使用贵金属钯为催化剂，成本高[1]；以 2-氨基吡啶为原料，经氮氧化反应、硝化反应、氨基保护、还原反应、席曼反应、氨基脱保护反应制备 2-氨基-3-氟吡啶。该路线涉及氧化硝化等危险反应，合成路线长，收率低；以吡啶-2-甲酸为原料，经氯代反应、酰胺化反应、霍夫曼降解反应得到中间体 2-氨基-3-氯吡啶，然后经卤素交换反应得到 2-氨基-3-氟吡啶。根据卤素交换反应的亲核取代反应机理，含有富电子基团的底物较难发生卤素交换反应，2-氨基-3-氯吡啶上的氨基为富电子基团，因此该路线的卤素交换反应条件非常苛刻，无法工业化生产。鉴于当前文献报道的 2-氨基-3-氟吡啶的合成方法存在诸多问题，无法满足规模化生产的要求，本文开发了一条成本低、反应条件温和、适合工业化生产的合成路线。该路线以 3-氯吡啶-2-氰基为原料，卤素交换反应、氰基水解反应、霍夫曼降解反应制备目标化合物 2-氨基-3-氟吡啶。其合成反应式如下图：

图1 2-氨基-3-氟吡啶的合成反应式

实验操作：

3-氟-2-氰基吡啶的合成

在 500ｍＬ 反应瓶中加入3-氯-2-氰基吡啶，四丁基溴化铵，干燥氟化钾，干燥 Ｎ,Ｎ'-二甲基甲酰胺，氮气保护，升温至140℃ 反应 3ｈ 。反应完毕，降至室温，过滤除去反应体系中的盐，滤液加入水和二氯甲烷，分液、水洗，收集有机相，除去二氯甲烷，加入水，搅拌析晶，过滤得到 3-氟-2-氰基吡啶。

3-氟吡啶-2-甲酰胺的合成

在 500 ｍＬ反应瓶中加入3-氟-2-氰基吡啶，碳酸钾，二甲基亚砜。置于低温浴槽中降温至 ０ ～５ ℃ ，滴加过氧化氢（ 30％ 水溶液），约1.5 ｈ 滴毕。 ０～１０ ℃ 保温反应 １ ｈ ，然后升温至４０ ℃ 反应 4ｈ 。 反应结束，加入 450ｇ 水搅拌析晶，过滤得到 3-氟吡啶-2-甲酰胺。

2-氨基-3-氟吡啶的合成

在 １ Ｌ 反应瓶中加入水，氢氧化钠，溶解后置于低温浴槽中降温至 ０～５ ℃ ，滴加液溴，约0.5ｈ 滴毕， ０～ 10℃保温反应 １ ｈ 。 分批加入3-氟吡啶-2-甲酰胺， ０～１０ ℃ 反应0.5ｈ ，然后升温至 50 ～60℃ 反应 3ｈ 。 反应完毕，加入亚硫酸钠水溶液除去未反应的溴，加入180ｇ 乙酸乙酯萃取，水洗、分液、脱溶剂，得到 2-氨基-3-氟吡啶粗品，正庚烷重结晶，得到类白色粉末状固体。

结果与讨论

3-氟-2-氰基吡啶的合成条件优化

该步卤素交换反应为固液两相反应，由于氟化钾在有机溶剂中的溶解度非常低，需要添加季铵盐等相转移催化剂提高固液两相间的传质能力，提高反应速率。 考察了不同催化剂对 3-氟-2-氰基吡啶的收率影响，结果可知，季铵盐、季鏻盐和冠醚都可以起到较好的催化效果，无催化剂的卤素交换反应结果较差。 季铵盐和季鏻盐的催化效果比 １８-冠醚-６ 的催化效果好，其中以四丁基溴化铵的催化效果。

3-氟吡啶-2-甲酰胺的合成条件优化

根据文献报道，氰基水解成酰胺一般是在酸、碱催化或过氧化物促进下进行反应。 考虑到操作条件的温和性，本文采用过氧化氢（ Ｈ 2 Ｏ 2 ）促进氰基水解法，并考察了 Ｈ 2 Ｏ 2 用量对反应收率的影响。随着 Ｈ 2 Ｏ 2 用量的增加，3-氟吡啶-2-甲酰胺的收率先增加后降低，当 Ｈ 2 Ｏ 2与 3-氟-2-氰基吡啶的摩尔比为 １． １５ ∶ １ 时， 3-氟吡啶-2-甲酰胺收率最高；继续增加 Ｈ 2 Ｏ 2 用量，产物收率会降低，这主要因为 3-氟吡啶-2-甲酰胺在过量 Ｈ 2 Ｏ 2 的作用下会进一步水解成 3-氟吡啶-2-甲酸，导致产物收率降低。

2-氨基-3-氟吡啶的合成条件优化

温度是影响该步霍夫曼降解反应收率的主要因素之一。可以看出，反应温度较低时，反应不完全，产物收率较低；当反应温度为 ５０ ～６０℃ 时， 2-氨基-3-氟吡啶的收率最高；继续升高反应温度，产物收率明显降低，推测可能是在较高的反应温度下，霍夫曼降解反应过程中生成的异氰酸酯中间体与原料或产物发生了加成反应，生成了酰脲或脲等副产物。氢氧化钠的用量也是影响 2-氨基-3-氟吡啶收率的主要因素。 根据霍夫曼降解反应原理，碱的用量至少为底物摩尔量的 ４ 倍。 碱的量较少，原料反应不完全；碱的量较大，副产物增多。可以看出，氢氧化钠的摩尔量为 3-氟吡啶-2-甲酰胺摩尔量的 ４． ５ ～ ５． ０ 倍时， 2-氨基-3-氟吡啶收率最高。

结论

鉴于 2-氨基-3-氟吡啶在医药领域的广泛应用，本文开发了一种新的合成方法，即以3-氯吡啶-2-氰基为原料，经卤素交换反应、氰基水解反应和霍夫曼降解反应得到目标化合物，并对每步反应的关键影响因素作了优化考察。该方法具有反应路线短、操作简单、原材料成本低、产品纯度高等优点，为化合物2-氨基-3-氟吡啶的合成提供了一种简便有效的合成方法。

参考文献

Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 16, # 6 p. 1518 - 1522