红斑狼疮治疗的新王者之剑——霉酚酸酯

霉酚酸酯发现的历史很久远。1896 年从青霉菌培养基里分离出了一个可以抑制真菌繁殖的物质，清除了它就可以让青霉菌自然增长。但该物质的具体化学结构一直到 1952 年才被弄清楚，此后在 1969 年实现了人工化学合成。

然而霉酚酸酯难溶于水，很难在胃肠道被人吸收。为了解决这个问题，药物化学专家们几经努力，通过合成霉酚酸酯跟吗啉乙醇，组成了吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）。

这样相对容易被口服吸收，然后在肝脏重新分解为霉酚酸酯来治疗疾病。经历这番波折，吗替麦考酚酯于 1995 年正式在世界上市，并于 1997 年在中国上市。

图 1 青霉菌培养基里分离出霉酚酸酯

吗替麦考酚酯（霉酚酸酯）是一个抗代谢药物，不仅可以让 B 细胞产生抗体的能力下降，而且还有一个远期心血管保护机制：抑制血管平滑肌增殖。这可能导致它不能被孕妇使用，但也因此可以很好的保护心血管、保护肾脏组织，减少动脉粥样硬化风险等等。

必须提醒的是，对于部分因先天性抗体缺陷而后继发了红斑狼疮的病人，若使用吗替麦考酚酯治疗，会由于它抑制 B 细胞产生抗体，而导致病人的抵抗力进一步急剧下降，从而带来严重的感染。

这可能是国内不少医生发现吗替麦考酚酯带来严重感染的原因。正由于这样的严重感染病人的出现，很多医生在使用吗替麦考酚酯时剂量不足，而这种剂量不足却导致一些本可以受益的病友没有得到充足剂量而疗效欠佳。

1997 年，南京军区南京总医院成功使用吗替麦考酚酯治疗了 1 例重症的顽固性红斑狼疮病友。该病例在东北某医院治疗时使用了环磷酰胺冲击、硫唑嘌呤口服等治疗方法，但患者并发感染，血肌酐上升进入肾衰，情况危殆。

南京军区南京总医院考虑到患者严重感染，停用了所有免疫抑制剂，激素减量到 10 mg 每天，并积极抗菌治疗，但效果不显。经验性考虑存在结核感染，在没有化学检验支持下（当年技术有限）果断予以抗结核治疗，而后患者体温逐渐正常。

同时患者尿量明显减少，考虑存在肾功能衰竭而予以床旁血液净化支持。在这样危急时刻仍坚定得予以了肾脏穿刺检查，从而证实患者不但有感染（合并结核感染），还有狼疮肾炎活动。

在患者抗感染、抗结核治疗后体温正常后，南总医院果断予以吗替麦考酚酯 1.5 g 每天口服，泼尼松 30 mg 每天。经上述治疗 6 周后患者尿量逐渐增加到 1500 ml 以上，血肌酐显著下降，从而摆脱血液净化支持治疗。追踪 8 年以上患者情况稳定好转。

吗替麦考酚酯治疗的成功经验鼓舞了当时中国医学界。南总医院在 2000 年发表了单中心的吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）与环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）对比治疗红斑狼疮效果的报告。对一些重症的狼疮肾炎患者，采用环磷酰胺的「一月一次大剂量注射」对比口服吗替麦考酚酯，共治疗 6 个月。

其结果是：尿蛋白及尿 RBC 减少超过基础值的 50% 者，MMF 组分别占 69.6% 及 91.3%；CYC 组分别为 47.8% 和 65.2%。尿蛋白转阴和血尿消失率 MMF 组分别为 34.8%、43.5%；CYC 组则分别为 21.7% 和 39.1%。做肾脏活检对比，MMF 也远远优于 CYC。

2002 年，中国解放军总医院、北京协和医院、中日友好医院联合发表了多中心的前瞻性随机对照试验报告。该实验仍观察 6 个月。MMF 1.0-1.5 g 诱导口服 3 个月后减量维持 3 个月。而 CYC 是每 2 周注射 0.6 g，共 6 个月。

其结果是：MMF 略微优于环磷酰胺，但统计学上认为没有明显差异。

这两个试验的差别在于：

1. 南总的 MMF 剂量（1.5-2.0 g）比北京的多中心剂量大（1.0-1.5 g）。

2. 南总患者有肾脏病理结果，北京的多中心没有。

3. 南总的环磷酰胺是每个月一次，而北京的是每 2 周一次。

实际上在 2001 年，世界著名的《新英格兰》杂志发表了「香港-广州」试验。该实验持续了 12 个月。一边是环磷酰胺口服 6 个月后继续 6 个月硫唑嘌呤口服，另一边是口服吗替麦考酚酯 12 个月。其结果是两者疗效没差别，但吗替麦考酚酯组的副反应更少。

综合上述试验以及目前的共识，环磷酰胺即便疗效不亚于 MMF，但其性腺损伤风险是远远超过 MMF。尤其是在中国，环磷酰胺的「一月一次大剂量注射」方案是明确劣于口服 MMF！而环磷酰胺的「一次低剂量但高密度给药」的性腺损伤等副反应更加突出。