间溴苯甲醚的合成

间溴苯甲醚又名间溴茴香醚，是合成新一代强效中枢非麻醉性镇痛药盐酸曲马多的中间体，也可作为4-芳基哌啶类抗骚痒症药、抗结核试剂三芳基甲烷类噻吩、阿韦莫哌类受体拮抗剂、二氢喹唑啉类Eg5抑制剂、系列烷氧基三芳基膦配体、有机激光染料对-三联苯衍生物、2-甲氧基吩噻嗪及荧烷类热敏染料的生产原料，并可用于其它医药、染料的合成。随着近年来盐酸曲马多的市场不断扩大，间溴苯甲醚需求量也在不断提高，因此有必要研制并改进这个产品的合成工艺，降低其成本。

合成方法

目前文献报道的合成方法有：

（1）硝基苯经磺化、还原、碱熔、酸化、溴化、醚化等制得，该法反应步骤长，操作复杂，总收率仅21.5%；

（2）间氨基酚经乙酰化、醚化、重氮化和Sandmeyer反应等制得，该法需氨基保护和去保护步骤，反应时间延长，收率仅27.3%；

（3）对溴苯酚经歧化，转位、醚化的方法，但该法需要加压操作，且催化剂价格昂贵；

（4）硝基苯经溴化，还原、重氮化、醚化制取间溴苯甲醚，总收率为37.0%；

（5）在（4）的基础上改良溴化条件后总收率提高到40.1%；

（6）硝基苯经溴化，再用一锅法进行甲氧基化，一步得到间溴苯甲醚，总收率为60.0%。考虑到传统合成工艺复杂，产率低，在本实验中以价廉易得的硝基苯为原料，经溴代，醚化的方法合成产率较高的间溴苯甲醚。

实验方法

1.硝基苯合成间溴硝基苯

在配有温度计，机械搅拌器的三口烧瓶中，将276 mL的98.0%浓硫酸加入到288 mL的水中调成64.0%的硫酸，并降温至25℃加入50.0 g 硝基苯，且缓慢加入75.0 g溴酸钾，升温到35.0 ℃，反应4.0 h，停止加热，搅拌过夜，有黄色固体析出，将反应液倒出，剩余的固体用水洗3次，过滤，所得黄色固体用3倍量乙醇在热水中溶解，再将其在室温下冷却结晶，过滤得浅黄色的粉末，干燥得71.0 g间溴硝基苯。收率为70.3%，熔点为51.3℃~54.5℃。

2.由间溴硝基合成间溴苯甲醚

在配有温度计，磁力搅拌，冷凝管的四口烧瓶中，先加入环己烷(40.0 mL)、甲醇(3.8 g，0.1 mol)、固体KOH(15.8 g，0.2 moL)和四丁基溴化铵(5.1 g，0.02 moL)的混合物，在55.0℃下搅拌30 min，当混合物呈白色糊状时，通入空气，并将间溴硝基苯(20.2 g，0.1 mol)溶于环己烷中，然后将上述溶液缓慢加入到反应液中，刚加入时反应液的颜色为浅黄色，过几分钟后，变为褐色。加完后，将温度升至60.0℃，反应3.5 h，停止加热，通气，将其冷却至室温。将反应液倒于烧杯中，并用少量环己烷冲洗下烧瓶中的固体，洗出残留品，所得的黄色液体先用水洗，分液得上层有机相，然后用盐酸溶液洗涤，所得有机相为浅黄色。最后用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压将溶剂蒸出，所得浅黄色液体就是间溴苯甲醚，收率为85.6%，气相色谱测得纯度为98.9% 。

结论

本文所用的溴酸钾与溴酸钠法所得到的收率最高，反应条件温和，操作简单，污染少，滤液可回收重复利用。从实验中可得反应温度是33.0℃~37.0℃，硫酸的浓度为64.0%~68.3%，间溴硝基苯的收率为83.2%，然后经过脱硝基醚化后一步反应制得间溴苯甲醚，产率为85.6%，纯度为98.9%。这是一条新的工艺路线，操作简便，原料价廉易得，收率高，纯度高，易于工业化。