反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯的合成及其应用

简介

反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯是一种广泛应用于医药、化工等领域的重要中间体。作为医药中间体，反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯与R(+)-α-甲基苄胺缩合、利用aza-Diels–Alder 反应与环戊二烯结合得到苯并杂环衍生物[1-2]。反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯可应用在生产铝合金门窗防晒涂料，该涂料防晒性能好，可以有效的保护铝合金门窗。在涂料涂覆后，金属装饰效果十分完美[3]。仅需经过一次涂覆后即可实现表面平整，并具备较为突出的耐候性、耐磨性、光泽感，其拥有广阔的市场前景。

图1 反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯的结构式。

合成

图2 反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯的合成路线[4-5]。

方法一：反-1,4-环己二羧酸二甲酯(1g)溶于甲醇(12ml)中，加热回流10- 15min，滴加甲醇(5ml)中KOH (0.329 g)，回流搅拌5 h，反应混合物冷却至室温浓缩至干燥。加水和稀释的盐酸溶液，直到固体沉淀。固体被过滤并用水冲洗。固体被干燥了。得到标题化合物反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯。产量:0.550克(58%)。1 h NMR (DMSO-d6, 300 mhz):δ12.07 (bs 1 h), 3.58(年代,3 h), 2.30 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 1.9 (m, 4 H), 1.37 (m, 4 H);MS: m/z 185 (m -1)。合成路线如图2所示。

方法二：在回流的二甲基环己烷-1,4-二羧酸酯(80 g, 400 mmol) MeOH (200 mL)溶液中，滴加KOH (22.4 g, 400 mmol) MeOH (200 mL)溶液，回流加热8小时。冷却至室温后，MeOH蒸发。产生的固体在水中(600毫升)，然后用乙酸乙酯(100 mL×3)洗涤。水层用6n HCl酸化至ph6。沉淀的白色固体被收集，用水清洗和干燥。得到白色固体反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯。合成路线如图2所示。

图3 反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯的合成路线[6]。

反-4-(甲氧基羰基)环己烷-环己烷-羧酸(45):三甲基硅基重氮甲烷(2.0 M己烷，11.4 mL)加入反-1,4-环己烷二羧酸(3.9 g, 22.8 mmol)的溶液中，四氢四氟乙烯/甲醇(240 mL)。反应搅拌一夜后，挥发物在真空中被除去。得到的粗固体在1:1乙酸乙酯/己烷(50 mL)中搅拌，然后过滤。滤饼用1:1乙酸乙酯/己烷(各25 mL)洗涤2次，滤液真空浓缩。粗产物用柱色谱法纯化(Biotage 40 M, 1:2 EtOAc!)以含0.1% AcOH的己烷为原料，制得反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯，收率1.27 g, 30%。合成路线如图3所示。

图4 反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯的合成路线[7]。

在-30°C下向甲醇（1500 mL）中滴加亚硫酰氯（254 mL）一小时，并在室温下搅拌混合物0.5小时。向混合物中加入反式环己烷-1，4-二羧酸（500.0g），并将混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物真空浓缩，残留物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物从正己烷中结晶，过滤收集，干燥，得到反式环己烷-1，4-二羧酸二甲酯（545.0g）。MS（APCI）m/z:201[m+H]+。然后在冰冷却下，向上述步骤（1）中获得的化合物（150.0g）在四氢呋喃（1500mL）中的溶液中滴加28%甲醇钠-甲醇（149g）和水（13.2g）的混合物。将混合物在室温下搅拌3.5小时，并向其中加入正己烷（150mL）。通过过滤收集所得沉淀物并加入锥形盐酸（50mL）、水（450mL）和氯仿（1000mL）的混合物中。将混合物在室温下搅拌20分钟。分离氯仿层，用氯仿萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物从正己烷中结晶，过滤收集，干燥，得到反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯（106.0g）。质谱（ESI）m/z: 185[m-H]-。合成路线如图4所示。

应用

随着我国对反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯相关衍生物产物市场需求的持续上升以及其用途的进一步开发，反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯取得业内人士高度重视，对其生产成本和环保、产品质量等方面提出较高的水平，生产技术需要不断改进[8]。因此改良反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯的合成工艺，降低产品的生产成本、上升其质量是一项十分紧迫的工作。

参考文献

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