3,5-二氯苯酚的合成及其应用

简介

3,5-二氯苯酚作为一种重要的化工原料,广泛应用于化工、医药、农药等部门,它是合成非甾体解热镇痛药双氯灭痛和农药除草剂的原料。特别是近年来双氯灭痛发展十分迅速,随着应用范围的日渐广泛,对合成双氯灭痛的原料3,5-二氯苯酚需求亦会大幅度增加[1-2]。3,5-二氯苯酚在国外有很好的消费市场,但同样面临着严峻的考验。须从以下两方面进行3,5-二氯苯酚合成工艺的改造。首先，应开展溶解结晶分离工艺技术的研究,避免采用传统的高能耗的精馏分离技术。其次，在完善3,5-二氯苯酚的工艺的同时,扩大生产规模,降低成本[3]。

图1 3,5-二氯苯酚的结构式。

合成

图2 3,5-二氯苯酚的合成路线[4-6]。

方法一：将硼酸（1.0当量）、H2O2（30%水溶液）（2.0当量）、2.0 mL H2O:ACN（7:3）加入到装有C-10催化剂（5.0重量%）的10 mL反应瓶中。在25°C下搅拌反应混合物5-10分钟。用饱和盐水溶液稀释反应混合物。用乙醚或DCM萃取反应混合物（3次）。用硫酸钠干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱纯化残留物，得到3,5-二氯苯酚，产率为87%。合成路线如图2所示。

方法二：在H2O（1mL）和CH3CN（4mL）的混合物中加入芳基硼酸（0.5mmol）、i-Pr2NEt（1.5mmol）和催化剂（0.025mmol）并分散。在室温下在空气气氛下搅拌混合物。用440nm LED照射36h后，用DCM（3×30mL）提取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过硅胶（SiO2；0%至50%CH2Cl2）柱层析纯化分离。在减压下除去溶剂得到3,5-二氯苯酚，产率为80.6%。合成路线如图2所示。

方法三：在H2O（1 mL）和CH3CN（4 mL）的混合物中加入芳基硼酸（0.5 mmol）、i-Pr2NEt（1.5 mmol）和催化剂（0.025 mmol）并分散。在室温下用440nm LED照射混合物30小时。通过离心分离混合液。用新鲜THF洗涤三次，并在60ºC下真空干燥1小时。得到3,5-二氯苯酚，产率为80.6%。合成路线如图2所示。

图3 3,5-二氯苯酚的合成路线[7]。

向试管中加入CuI（10摩尔%）、1,10-菲咯啉（20摩尔%），Cs2CO3（2.0毫摩尔）、取代的碘化芳基（1.0毫摩尔）和2-三甲基甲硅烷醇（3毫摩尔）以及甲苯（0.5毫升）。密封试管。在110°C下搅拌反应混合物14小时。将所得悬浮液冷却至室温。用0.51cm硅胶垫过滤混合物，用乙醚洗脱。浓缩滤液。通过硅胶（0.5:10-乙酸乙酯/正己烷）快速色谱纯化残余物，得到标题化合物3,5-二氯苯酚，产率为94.2%。合成路线如图3所示。

图4 3,5-二氯苯酚的合成路线[8]。

向[2-（3,5-二氯-苯氧基）-乙基]-三甲基硅烷（1.0mmol）在干燥DMF（2ml）中的溶液中加入氟化铯（3.0mmol）。在60°C下加热混合物1小时。用水稀释反应物质。用乙酸乙酯（3×20 ml）萃取。用水、盐水溶液洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥反应混合物。在减压下浓缩混合物以获得产物3,5-二氯苯酚，产率为76.4%。合成路线如图4所示。

应用

3,5-二氯苯酚是一种重要的有机化学中间体,广泛应用于化工、医药、农药等部门[9]。3,5-二氯苯酚是合成非甾体解热镇痛药双氯灭痛和农药除草剂的原料。3,5-二氯苯酚可以和众多有机物反应制备具有生物活性的药物。例如：3,5-二氯苯酚和苯胺反应制得3,5-二氯二苯胺,再和邻氯苯乙酸反应制得双氯灭痛。它是一强非固醇类的解热镇痛消炎药,是一种新型强效消炎、镇痛药[10-11]。3,5-二氯苯酚与1,2-二氯乙烷在碱性下条件下发生醚化反应制得3,5-二氯苯酚-β-氯基醚,再和水合肼缩合后,最后与甲基硫脲硫酸盐作用得到硫酸胍氯酚。硫酸胍氯酚是一种降压药物,主要用于中度和重度舒张压高的高血压[12]。

参考文献

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