5-氨基-2,3-二氯吡啶的制备

背景及概述

卤代氨基吡啶是重要精细化工中间体，在医药与农药等领域广泛应用。5-氨基-2,3-二氯吡啶医药上作为合成S1P1 受体兴奋剂的重要中间体，而具有重要用途。

制备

以2,3-二氯-5-羧酸吡啶为起始原料，经过酰化反应得到吡啶甲酰氯活泼中间体，该中间体进一步与氨水反应得到吡啶甲酰胺中间体。吡啶甲酰胺中间体经过霍夫曼降解反应得到目标产物5-氨基-2,3-二氯吡啶。5-氨基-2,3-二氯吡啶的合成反应式见下图：

图1 5-氨基-2,3-二氯吡啶的合成反应式

实验操作：

吡啶甲酰胺的合成

2,3-二氯-5-羧酸吡啶31. 5 g(0. 20 mol)和氯化亚砜142. 8 g(1. 2 mol)，加热到弱回流条件下反应5小时，反应完后减压蒸尽过量氯化亚砜，得到酰氯中间体粗品，将生成的酰氯中间体粗品分散于150mL 预先处理好的无水四氢呋喃中，形成酰氯四氢呋喃溶液，待用。在另一反应瓶中，加入243. 0g 30%氨水，冷却到5℃ ，将上述酰氯四氢呋喃溶液，缓慢滴加到氨水溶液中，滴加时30分钟，滴加完后，缓慢升到室温搅拌5小时，用600 mL 氯仿分三次萃取，合并后的有机相用5%氢氧化钠水溶液充分搅拌洗涤1次，除去少量未反应的酸及酰氯，用氯化铵水溶液洗涤一次，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压除去萃取剂，得到2,3-二氯-5-吡啶甲酰胺(4)粗品29. 1 g，粗品收率93. 0%。该粗品不经过进一步纯化，可以直接用于下一步降解反应。产品经过柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/ 石油醚=1: 10），干燥后，得到白色固体。

5-氨基-2,3-二氯吡啶的合成

在250mL 三颈瓶中加入79g水，12. 2g氢氧化钠，冷却到2～5℃ ，滴加20. 8g溴（0. 13 mol），制备得到次溴酸钠溶液，备用。在另一反应瓶中，加入按照上述方法制备的2,3-二氯-5-吡啶甲酰胺粗品15. 6 g(0. 10 mol) 和65 mL 12%氢氧化钠溶液，采用冰盐浴，温度降到5℃ ，在此温度下滴加前述新制溴酸钠水溶液，滴加完后自然升到室温反应1h，再升温到75℃ 反应2h，降到室温，用450 mL 二氯甲烷分三次萃取，有机相盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂，得到棕色2,3-二氯-5-氨基吡啶粗品。粗品采用环己烷和甲苯混合溶液重结晶，烘干得到灰黄色粉末5-氨基-2,3-二氯吡啶。

结果与讨论

以2,3-二氯-5-羧酸吡啶为起始原料，经过酰化反应、霍夫曼降解反应得到5-氨基-2,3-二氯吡啶的整个合成路线中，对整个反应收率、产品质量影响最为显著的是霍夫曼降解反应。因此，在实验阶段，对霍夫曼降解反应的实验条件进行了多方面的探索，并且发现霍夫曼降解试剂的种类及用量对该反应影响明显。滴加过程控制温度5℃ ，滴加完后升到75℃ ，反应2小时，考察了不同霍夫曼降解试剂及用量对5-氨基-2,3-二氯吡啶合成反应的影响。可以看出：相同条件下，霍夫曼降解试剂选择次氯酸钠收率比次溴酸钠低得多；在选定霍夫曼降解试剂为次溴酸钠条件下，当次溴酸钠当量由1，逐渐增加到1. 3时，反应收率也在明显上升；但是当次溴酸钠当量由1. 3，增加到1. 5时，反应收率变化不明显。综上所述，次溴酸钠与底物摩尔比为1. 3: 1为较适宜比例。

结论

以2,3-二氯-5-羧酸吡啶为起始原料，经过酰化反应得到吡啶甲酰氯活泼中间体，该中间体不需要纯化处理直接与氨水进行反应得到吡啶甲酰胺中间体，粗品收率达到93%。中间体吡啶甲酰胺进一步通过霍夫曼降解反应得到5-氨基-2,3-二氯吡啶，单步反应收率73. 1%，三步总收率68%。该路线具有收率高、选择性高、工业化应用前景广等优点。

参考文献

[1] WO:2009154775A1,2009, 12, 23.