糠酸莫米松的制备方法

背景技术

糠酸莫米松(Mometasone furoate)一种众所周知的(Shapiro和Grove，USP4,472,393和Kwok，Tsi，Tan和Fu；WO98/00437)有效的抗炎症甾类化合物，其结构式为：USP4,472,393描述了两种生产糠酸莫米松的方法。在实施例中，方法I以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，20-二酮为起始原料，而方法II则使用的是21-氯-17α-羟基-16α-甲基-1，4，9(11)-孕(甾)三烯-3，20-二酮。WO98/00437描述了一种有所改进的方法，使用的是9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，20-二酮。

大量临床上有用的甾类化合物中，17位羟基被酯化而11位羟基以游离形式存在，它们被作为临床上有用的皮质甾类而为人们所熟知。典型情况下，17位酯基是在分子中不存在其它羟基时引入的，其它自由羟基是在合成后期生成或被去掩蔽的。当存在比如11位羟基等其它羟基时，则使用间接方法。可以通过水解17，21-原酸酯类，或者在保护了分子中的其它羟基之后再进行酯化来引入17位酯基。例如，将11位羟基保护成三卤代乙酸酯，三烷基甲硅烷基醚，或者掩蔽成9，11-环氧等，都已经被用于实现这一目的。

发明内容

我们很惊讶的发现在发明本方法中，17位羟基可以在不借助于保护11位羟基或者掩蔽11位羟基的情况下被酯化。在现有技术中，通常是在分子中存在9，11-环氧基时进行17位糠酸酯基官能团的引入，之后再将环氧基转化成所需的9α-氯，11β-羟基衍生物。莫米松本身可以通过现有技术中的不同方法来制备。

我们已经很惊奇地发现，在叔胺存在下，在惰性溶剂中，莫米松与2-糠酰氯反应可以得到产率很高的莫米松17-(2-糠酸酯)。其中2-糠酰氯应当过量，优选2.5～4摩尔当量，但在此范围之外的用量同样可行。对于叔胺的性质没有限制，它的作用是活化2-糠酰氯并且中和反应中释放出的盐酸，不过优选三乙胺。使用过量的3～6摩尔当量所述叔碱，但也可使用比这更多或更少的量。所述溶剂优选是一种非极性的且与水不互溶的溶剂，以使在反应过程中反应混合物的所有成分，特别是酰化剂的任何一种活化形态都能被保留在溶液中。尽管可以使用符合以上标准的其它溶剂，二氯甲烷被证明是合适的溶剂。所述反应在低温至中等温度、通常在0～25℃下进行，反应持续几小时；不过温度也可以更高或更低，从而相应地缩短或延长反应时间。10℃时，使用三乙胺在二氯甲烷中进行反应，通常在10～15小时之内反应便可完成。

反应会生成副产物，比如3位和20位烯醇糠酸酯。由于这些化合物可以通过稀盐酸水溶液处理而转化为糠酸莫米松，所以它们丝毫不会危害最终产物的产率和纯度。通常在酯化完成后，先将反应液粗略酸洗以除去过量的碱，再用盐酸水溶液处理几小时，使这些副产物转化成所需的糠酸莫米松。可以在10～25℃的两相体系中完成这一处理，然而其它温度同样可行。为了保证两相的大面积接触，优选将两相充分混合并使用大量的盐酸水溶液，进而来缩短反应时间。作为一种替代方法，也可以加入一种既能和水混溶又能和反应溶剂混溶的有机溶剂，以增加有机相中的盐酸的浓度。比如可以加入比例为0.5～2体积的乙醇或乙酸来实现这一目的，这种情况下25℃时的反应时间通常为3～5小时。

可以通过标准方法分离出糠酸莫米松。水洗除去水溶性物质、然后用低分子量的醇，如甲醇或乙醇来置换二氯甲烷，进而从中得到纯净的、高产量的产品结晶。进一步重结晶可以在许多适用于药物产品纯化的溶剂中进行，比如丙酮、甲醇和乙醇。

制备方法

以下实施例用于解释本发明，但决不限制本发明。

实施例1莫米松17-(2-糠酸酯)的制备将30克莫米松悬浮在300ml二氯甲烷中，将所得的悬浮液冷却到0～5℃，并在此温度下加入57ml三乙胺。然后在温度为5-10℃的条件下，慢慢加入24ml 2-糠酰氯。然后在8～12℃下搅拌所得混合物，直到用HPLC测得混合物中莫米松的含量低于0.2％。然后，将该反应液冷却到-5～5℃，并在搅拌的同时加入120ml水。混合物在10～15℃下搅拌1小时后冷却到0～5℃，加入浓盐酸调节水层pH值为1～2。将物相分离后用60ml二氯甲烷萃取水层。在15～25℃下，向合并的有机相中加入90ml浓盐酸和30ml乙酸。两相反应混合物在20～25℃下搅拌直到通过HPLC监测得到其中副产物的残存量低于0.1％，将所得反应混合物冷却到0～5℃，并加入120ml水。分离出底层有机层，加入120ml水以及约30ml 8N的氢氧化钠水溶液，调节pH值为5～6。搅拌2小时后分离出有机层，并用120ml水洗涤。

将含有莫米松17-(2-糠酸酯)的有机溶液蒸馏浓缩到体积为120ml，进一步加入120ml甲醇，然后将混合物浓缩到120mL。再重复以上步骤两次。将反应混合物慢慢冷却到20～25℃，然后再冷却到0～5℃并搅拌2小时。之后，过滤出莫米松17-(2-糠酸酯)粗产品，并用0～5℃的冷甲醇洗涤(2×24ml)。

莫米松17-(2-糠酸酯)的纯化将湿滤饼溶解于395ml丙酮中并加入3g活性炭。在15～25℃下至少搅拌24小时，然后过滤掉活性炭并用90ml丙酮洗涤。再向该溶液中加入3g活性炭并在15～25℃下搅拌至少24小时。然后过滤掉活性炭并用75ml丙酮洗涤。

将溶液蒸馏浓缩到体积为120ml，浓缩过程中莫米松17-(2-糠酸酯)开始结晶。然后加入120ml甲醇，再将溶液浓缩至120ml。重复此步骤两次。

将所得悬浮液慢慢冷却到20～25℃，再冷却到0～5℃并在此温度下搅拌2小时。之后，过滤出纯的莫米松17-(2-糠酸酯)并用0～5℃的冷甲醇洗涤两次，每次24ml，所得产品在60～70℃下干燥，产量为29.92克。