4-溴-2-甲氧基吡啶的制备

背景及概述

吡啶类化合物作为重要的结构单元，是精细化工品、医药等结构中广泛存在。比如，4-溴-2-甲氧基吡啶可作为一种高活性、易配位的有机配体在过渡金属的均相催化方面发挥关键作用。临床上应用的药物抗生素头孢立新、抗溃疡药奥美拉唑、降压药吡那地尔、靶向抗肿瘤药物索拉菲尼等的合成都应用了吡啶及其衍生物。因此，4-溴-2-甲氧基吡啶的合成受到科研工作者的广泛研究。

制备

基于该类反应受芳基底物结构、碱、催化剂、反应介质、实验手段等因素的影响，往往存在反应速率慢，收率低等问题。本研究以 2-甲氧基-4- 氨基吡啶为原料，通过严格控制桑德迈尔反应的反应条件，高效合成4- 溴 -2-甲氧基吡啶[1]。

图1 4-溴-2-甲氧基吡啶的合成反应式

实验操作：

在 4- 氨基 -2-甲氧基吡啶 ( 原料 1)10.1 g 中加 48% 的溴化氢水溶液 165 mL ，并且用干冰和丙酮混合物将温度控制在 -10 ℃ ，在搅拌中以滴加的方式加入已配置好的冷却至 0 ℃ 的 42.67 mg · mL -1 亚硝酸钠水溶液( 亚硝酸钠 7.04 g ，加水至 165 mL) ，滴加时间为 30 min ，滴加完成后，升温至室温，然后搅拌 16 h 进行反应， TLC 检测完全反应后，将反应液与 4 mol · L -1 的氢氧化钠溶液 400 mL 混合，混合液用甲基叔丁基醚萃取 (150 mL*3) ，合并萃取液，加入无水硫酸镁除去有机相中的水，然后用旋转蒸发仪旋干至恒重，得到淡黄色液体产品4- 溴 -2-甲氧基吡啶14.9 g ，收率 95% 。1 H-NMR(400 Hz, CDCl 3 ): δ 8.28 (d, 1H, 3 J = 6.4Hz, H-6), 7.32 (s, 1H, H-3), 7.24 (d, 1H,3 J = 6.4 Hz, H-5), 2.50 (s, 3H, -CH 3 ).

结论

对步桑德迈尔反应条件进行工艺优化，通过对反应温度 ( 反应液温度控制在 -10 ℃ ，后期物料加入前温度控制在 0 ℃) 的严格控制，使4-溴-2-甲氧基吡啶收率从 72%提高到 95% 。

参考文献

[1]Trecourt, F.; Mallet, M.; Marsais, F.; Queguiner, G. Journal of Organic Chemistry, 1988 , vol. 53, # 7 p. 1367 - 1371