卡利拉嗪的合成与应用转化

卡利拉嗪，英文名为Cariprazine，常温常压下为白色固体。卡利拉嗪是一种口服活性D2/D3多巴胺受体拮抗剂，于2015年9月获得了FDA批准，是一类抗精神病药物分子，可用于治疗精神分裂症和双相躁狂症。此外，卡利拉嗪也是制药工业中的原料药分子，可用于精神类药物分子的修饰和衍生化。

溶解性

卡利拉嗪能溶于强极性的有机溶剂，但是在低极性和非极性的醚类溶剂和石油醚中溶解性差且不溶于水。

合成方法

图1 卡利拉嗪的合成路线

将4.4克（0.011摩尔）反式N-（4-{2-[4-（2，3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基）氨基甲酸甲酯溶于120毫升二氯甲烷，将得到的溶液加入到13克二甲胺在100毫升异丙醇（IPA）（100毫升，0.3摩尔）中的溶液，期间反应混合物的温度保持在0度以下。然后在零度下冷却反应混合物，并将混合物在零度下搅拌反应30分钟，在搅拌情况下向反应混合物中加入100毫升的蒸馏水，然后通过加入浓盐酸将水相的pH值调整到7-8，在真空下将反应混合物的体积浓缩到100毫升。向得到的反应混合物再加入70毫升蒸馏水，并在真空下将混合物浓缩至120毫升，悬浮液在20-25度下搅拌1小时，通过过滤分离得到的产品产量：95 % 熔点：208-211 °C [1]

应用转化

图1 卡利拉嗪的应用转化

将0.8克（1.6毫摩尔）卡利拉嗪（60毫升）慢慢地滴入0.54克（2.4毫摩尔）3-氯-过苯甲酸在二氯甲烷（10毫升）的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过TLC监测反应，反应结束后用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物两次，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂并将滤液在真空下蒸发，最后通过硅胶柱层析对残余物进行分离纯化即可得到目标产物分子。[2]

储存条件

卡利拉嗪化学性质较为稳定，分子中有碱性的氨基结构，可以和挥发性的酸结合成盐；此外由于卡利拉嗪自身是一类药物分子，为了防止其变质，卡利拉嗪需要避开酸性挥发物密封保存在低温（-20度）且干燥的环境中。

参考文献

[1] Czibula, Laszlo et al PCT Int. Appl., 2011073705, 23 Jun 2011

[2] Agai Csongor, Eva et al PCT Int. Appl., 2008142461, 27 Nov 2008