5-异喹啉磺酸的应用与制备

5-异喹啉磺酸，白色结晶型固体，可用作一种重要的医药中间体，用于合成医药、染料等。^[1]

应用

用于盐酸法舒地尔的合成：盐酸法舒地尔( Fasudil hydrochloride)，化学名为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1-(H)-1,4-二氮杂卓盐酸盐，是日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca²⁺拮抗剂，是一种预防和治疗脑卒中的药物，它可抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管，可用于改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。它属于5-异喹啉磺酰胺衍生物，对RHO激酶有抑制作用，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞张力，改善脑组织微循环，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。1995年6月首次在日本上市。我国于2001年批准日本旭化成公司进口盐酸法舒地尔注射液，商品名为“依立卢”。^[2]

盐酸法舒地尔的合成方法文献报道较少，基本合成方法为：先将5-异喹啉磺酸同氯化亚砜在DMF存在条件下，反应生成5-磺酰氯异喹啉盐酸盐，再将5-磺酰氯异喹啉盐酸盐用碳酸氢钠中和得到游离5-磺酰氯异喹啉，萃取到二氯甲烷中，得到5-磺酰氯异喹啉的二氯甲烷溶液。然后5-异喹啉磺酰氯同高哌嗪在二氯甲烷中进行缩合反应，经过后处理和柱分离除杂操作，得到法舒地尔。最终再由盐酸调节pH，转成盐酸法舒地尔，通过甲醇-叔丁基甲基醚精制成成品。^[3-4]

5-异喹啉磺酸一般是通过异喹啉在硫酸和发烟硫酸中发生磺化反应，经过冰解、结晶等步骤完成。^[3-4]

高哌嗪(国内报道)：高哌嗪较早的报道使用多胺类化合物通过高压氢化反应合成，近期国内有报道用乙二胺和1, 3-二溴丙烷为主要原料，经过磺酰化、环化、脱除磺酰基或氢化反应等步骤完成。^[3-4]

制备方法^[1]

500mL四口反应瓶中加入25.8g异喹啉(0.2mol)，250mLDMF,水浴控制温度(55±3)℃,剧烈搅拌下，缓慢通入氯化氢气体至恒重,逐渐有白色固体析出，1h内氯化氢通入完毕,继续保温反应约3h，冷却温度至(15±3)℃，继续搅拌30min，抽滤，于70~75℃鼓风干燥5h，得白色固体异喹啉盐酸盐30.50g，收率92.4%。

250mL四口反应瓶中加入60%发烟硫酸150mL，水浴控制温度( 50 +3) C,慢慢分批加入异喹啉盐酸盐30g，控制1h内加料完毕；降温至(35±3)C，保温搅拌反应12h，得黑色黏稠状液体。将反应料液加入至250mL丙酮中，搅拌反应30min，析出灰白色晶体，抽滤，冷的丙酮洗涤(50mLx3)得白色结晶状固体。

250mL四口反应瓶中加入60%发烟硫酸150mL，水浴控制温度(50±3)℃，慢慢分批加入异喹啉盐酸盐30g，控制1h内加料完毕；降温至(35±3)℃，保温搅拌反应12h，得黑色黏稠状液体。将反应料液加入至250mL丙酮中，搅拌反应30min，析出灰白色晶体，抽滤，冷的丙酮洗涤(50mLx3)得白色结晶状固体。将粗品加入至150mL纯化水(90±3)℃中，搅拌使其充分溶解，热滤，滤去不溶物，反应料液降温至(10+±3)℃，保温搅拌lh,抽滤，冷水洗涤(20mLx3)，70~75℃鼓风干燥3h，得白色结晶34.81g，收率91.6%，总收率为84.6%。

光谱学信息^[5]

紫外吸收（UV）：DMSO溶剂，λ.max紫外-可见实验光谱值为296 nm，带隙为4.19 eV 

红外IR/cm^-1：

C-C键的拉伸振动1646, 1604, 1543, 1477, 1447, 1383, 1300, 1270, 990 cm^-1.

C-H拉伸振动3110, 3091, 3061, 2969 cm^-1.

S-O振动1213, 1048, 694 , 620 cm^-1.

C-N 振动1604, 1270 cm^-1.

O-H 振动3650, 3610 cm^-1.

C-S 振动902 cm^-1.

核磁共振（NMR）：

参考文献

[1] 张朋, 王飞龙, 范兴山. 异喹啉-5-磺酸合成及反应机理研究[J]. 2012, 41(5): 25-28.

[2] 姚建文, 王成鹏, 张秀娟. 等. 盐酸法舒地尔的合成[J]. 齐鲁药, 2012, 31(8): 438-439.

[3] ASAHI CHEMICAL ND :HDAKA HROYOSHI .Subtuted isoquinolinesulfonyl compounds: EP Patent EP0187371 [P]. 1986-7-16.

[4] ASAHI CHEMICAL IND . Substituted isoquinolinesulfonyl compounds: U.S. Patent US4678783 [P].1987-7-7.

[5] A.Saral, P. Sudha, S. Muthu. Irfan Ahmad, Spectroscopic profiling, DFT computations, molecular docking and molecular dynamic simulation of biologically active 5-isoquinolinesulfonic acid, J. Biomol. Struct. Dyn. 2023, 41, 722–735.