2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的合成

背景及概述

2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶是合成抗艾滋病药物奈韦拉平的关键医药中间体，广泛应用在医药、农药、兽药的合成和研发中，具有很高的应用价值和市场价值。本文简述合成2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的方法。

制备

本发明涉及一种制备 2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的新的合成方法，具体来说是以4-甲基吡啶为原料依次经浓硝酸硝化、焦亚硫酸钠使硝基迁移、双氧水和浓盐酸氯化，制备2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的生产工艺和相应的各项工艺条件[1]。

图1 2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的合成反应式

实验操作：

(1)N-硝基-4-甲基吡啶的制备:反应釜中首先加入200mL三氟乙酸酐(0.84mol)，搅拌冷却至0℃，缓慢滴加 33mL4-甲基吡啶(0.34mol)，产生黄色固体，加完后，在0℃下继续搅拌反应2h。之后，滴加38mL浓硝酸(0.72mol)，反应温度逐渐升至室温，继续搅拌反应10h，得到N-硝基-4-甲基吡啶的溶液，无需进一步处理，直接进入下一步反应。

(2)3-硝基-4-甲基吡啶的制备:将上步得到的N-硝基-4-甲基吡啶反应液滴加到冷冻的64g焦硫酸钠(0.34mol)和500mL的水溶液中，室温搅拌24h，用25%NaOH水溶液调体系pH=6-7，CHC1，萃取产物，萃取液干燥，过滤，旋干溶剂，得浅棕黄色液体 3-硝基-4-甲基吡啶的粗品，纯度 81.0%，产率65.9%(以4-甲基吡啶计)。

(3)2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的制备:先在反应釜中加入21.6g3-硝基-4-甲基吡啶(0.2mol)，在冷水浴中缓慢滴加72mL的浓盐酸，搅拌至澄清后升温至40℃，30-60min内缓慢滴加30mL30%的双氧水，控温反应2h。反应完毕，用45%的氢氧化钠溶液调节体系pH=3，用三氯甲烷萃取，干燥，脱溶即可得到粗产物。用石油醚或正己烷重结品，得到白色或淡黄色针状晶体，即为2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶，纯度99.0%，产率83.2%，熔点68-69℃。

参考文献

[1] EP2366691 A1, ;