萘哌地尔的合成工艺

背景及概述

萘哌地尔(Naftopidil)为选择性的 α 受体拮抗剂,能够抑制 α 受体引起的血压上升,并兼有钙离子拮抗作用,药效学试验表明,本品对多种高血压动物。模型有降压作用,降压持续时间长,降压时不引起反射性心动过速,多次口服给药未见明显的首剂效应和耐药现象。萘哌地尔也可治疗前列腺肥大。

合成工艺

萘哌地尔是由德国 Bring Mannheim 公司研制开发,日本旭化工业公司于 1999 年首次上市。从文献报道萘哌地尔合成工艺以来,有较多的萘哌地尔合成工艺优化工作被开展[1]。

图1 萘哌地尔的合成路线图

实验操作：

3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷的合成(化合物Ⅰ)

在3000 mL圆底瓶中,安装机械搅拌。于反应瓶中加入 1-萘酚 190 g(1.32 mol)、环氧氯丙烷502 mL(6.6 mol)、无水碳酸钾 456 g(3.3 mol)、氯化三乙基苄铵 14.8 g(66 mmol)、蒸馏水160 mL,于室温下搅拌反应 24 h。加水使固体溶解,分出有机层,经饱和食盐水洗(300 mLx2)后,减压蒸馏回收环氧氯丙烷,得黄色油状液体 280 g。可不经纯化，直接用于下步反应。

萘哌地尔的合成(化合物Ⅲ)

于5000ml三口瓶中,安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入 3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷280g(含量约为95%，1.26 mol)、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐(化合物Ⅱ)344 g(1.26 mol)、无水碳酸钾 95.7g(0.69 mol)、氯仿 500 mL,搅拌下回流反应 5 h。冷至室温,过滤.滤渣用氯仿 400 mL 洗。滤液经饱和食盐水洗(300 mLx2),分出有机层,减压浓缩至干,得黑色油状。物。加入无水乙醇 2000 mL,继续加热回流 10 min,降温,搅拌下冷却至室温后于冰水浴冷却3h.析出大量结晶,抽滤,干燥得微黄色固体,50℃鼓风干燥得 439.8 g，收率 85%。mp125~127℃。HPLC法测定含量大于 98% 。

精制

取上述萘哌地尔粗品 439.8g,加入丙酮2000 mL,加热溶解后稍冷,加入活性炭 20g回流 10 min,趁热抽滤,搅拌下冷却至室温后于冰水浴中冷却3h,抽滤，50℃鼓风干燥得白色粉末状结晶 369.4 g。收率 84%。HPLC 测定含量大于99.5%。mp126~127℃。产品总收率 71.4%(按1-萘酚计)。

参考文献

[1]KumarS,Kurdia KC,Ganesamoni R,et al. Randomized controlled trial to compare the safety and efficacy of naftopidil and tamsulosin as medical expulsive therapy in combination with prednisolone for distal ureteral stones[J. Korean J Urol,2013,54(5):311-315.