4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的合成路线介绍

简介

甲磺酸依马替尼是由瑞士诺华制药有限公司开发的首个分子靶向治疗( molecular tagetedtherapy 简称 MTT) 新一代抗癌药物。而4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酸二盐酸盐是制备选择性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)的重要中间体。其合成路线多种多样，目前，已经可以放到大工业生产[1]。

合成

图1 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的合成路线[2]。

将30.0 g 4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]苯甲腈在50 cm3 8 M HCl水溶液中的溶液在100°C下加热10小时。将混合物冷却至室温。过滤沉淀物。用200 cm3丙酮洗涤沉淀物得到标题化合物4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐。合成路线如图1所示。

图2 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的合成路线。

向0.25摩尔4-[（4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸甲酯中加入水（60毫升）。向混合物中加入120毫升浓HCl水溶液。将混合物加热至沸点。用120毫升沸水稀释混合物。在沸点下加热混合物3-4小时。用活性炭处理热溶液。过滤混合物。蒸发滤液。在装有Dean-Stark捕集器的烧瓶中加热沸腾苯中的残留物，以除去水和其他杂质得到标题化合物4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐。合成路线如图2所示。

图3 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的合成路线。

加入1-甲基哌嗪200.3g（2.0mol）、碳酸钾138.2g（1.0mol）和500ml二甲苯，加热至45°C。然后，在45～55°C下，在1.5小时内滴加500ml 4-氯-甲基苯甲腈151.6g（1.0mol）的二甲苯溶液。滴加完成后，在85~90°C下老化3.5小时。然后，在减压（液体温度低于90°C）下回收溶剂和过量的1-甲基哌嗪。分析960.9g溶剂回收率。加入1-甲基哌嗪92.6g（0.92mol）。向残留物中加入水和二甲苯，在50°C下进行液体萃取，用二甲苯从水层中再次萃取。通过高效液相色谱的绝对校准曲线法分析所得二甲苯层。4-（4-甲基-1-哌嗪基甲基）苯甲腈190.1g（0.88mol），产率88.3%（4-氯甲基苯甲腈标准）。随后，浓缩二甲苯层。然后，将35%盐酸552.5g（5.3mol）加入4-（4-甲基-1-哌嗪基甲基）苯甲腈190.1g（0.88mol）的残留物中，将混合物加热回流8小时。老化完成后，通过高效液相色谱的全表面产物法分析反应溶液。得到所需的4-（4-甲基-1-哌嗪基甲基）苯甲酸99.6%，1-哌嗪基甲酯苯甲酸0.03%。向反应溶液中加入520ml水和880ml 2-丙醇，加热回流。然后，冷却至4°C。然后，过滤所得晶体，真空干燥。得到所需的4-（4-甲基-1-哌嗪基甲基）苯甲酸二盐酸盐256.9g（0.81mol）作为半水合物，产率81.2%（4-氯甲基苯甲腈标准）。通过高效液相色谱全表面产物法分析，纯度99.9%，脱甲基形式0.01%。得到4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐。合成路线如图3所示。

参考文献

[1] 程锦涛,苏为科,徐斌.4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的合成研究[J].广州化工,2011,39(09):106-108.

[2] Liu, Hai-Yan; et al. A novel synthesis of imatinib and its intermediates. Monatshefte fuer Chemie (2010), 141(8), 907-911.