2-氯-6-三氟甲基吡啶在合成中的应用及制备方法

2-氯-6-三氟甲基吡啶不仅是新型高效的环保型农药啶氧菌酯关键性的中间体之一，也是合成 一系列有药理活性物质的基本原料。^[1]

应用

2-氯-6-三氟甲基吡啶的衍生化

2-氯-6-三氟甲基吡啶的吡啶环的2位上的氯可以有效地被氨基、肼基、氰基和烷氧(或酚氧)基等取代转变成其他含三氟甲基吡啶的一系列化合物如下所示。^[1]

2-溴-6-三氟甲基吡啶的合成

吡啶是应用最广泛的含氮杂环，其化学性质非常活泼，广泛应用于医药、农药、染料、橡胶等领域。氟是有机合成中除氮之外最受欢迎的杂环元素，近年来,人们发现当分子中引入氟原子特别是三氟甲基时，可以提高化合物的亲脂性，从而提高对生物体膜和组织渗透性，争强化合物的渗透性。因此，具有生物活性的三氟甲基吡啶类化合物已经成为人们研究的热点。2-溴-6-三氟甲基吡啶是一种常用的药物中间体。以2-氯-6-三氟甲基吡啶经两步反应得到目标产物，该方法路线简单且收率高，适合工业化生产。合成路线如下: ^[2]

啶氧菌酯的合成：

啶氧菌酯（商品名Acanto），是2001年由先正达公司开发的含氟类的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂产品，属于内吸性广谱杀菌剂，具有铲除、保护、渗透和内吸作用。

欧洲专利报道的是将3-异色酮经氢氧化钠处理得到双钠盐，共沸带水后加入N-甲基吡咯烷酮（NMP）作为溶剂，与2-氯-6-三氟甲基吡啶反应后用硫酸二甲酯甲醚化得到2-（6-三氟甲基-2氧基甲基）苯基乙酸甲酯，最后甲酰化，甲基化得到目标化合物。^[3]

制备方法

路线一：

直接氟化法,即在非氟底物上通过三氟甲基化试剂直接引入氟，如下图所示。但三氟甲基化试剂非常昂贵，也难以制备，其应用受到了限制。另一种则是间接氟化法，即以2-氯-6-甲基吡啶为原料，通过复杂的自由基反应氯化合成2-氯6-三氯甲基吡啶，再经氟交换反应得到目标物质如下所示。^[4-5]

路线二：

以三氟乙酸酐和巴豆酰氯为原料，通过环合、氨化生成2-羟基-6-三氟甲基吡啶，而后产物在苯膦酰二氯催化下与五氯化磷发生氯代反应得到2-氯-6-三氟甲基吡啶，此台成路线总收率为41.6%。^[1]

参考文献

[1] 吴江, 周俊鹏, 石亚磊. 等. 2-氯6-三氯甲基吡啶合成的新方法研究[J]. 化学试剂, 2016, 38(2) :163-168.

[2] 王思东, 赵春深, 乐意. 等. 2-溴-6-三氟甲基吡啶合成的改进[J]. 广东化工, 2014, 41(17): 14.

[3] 吴江. 啶氧菌酯的合成及其相关中间体的应用研究[D]. 浙江理工大学, 2015, 10-10.

[4] 阿布都热西提?阿布力克木,买里克扎提?买合木提，阿不都热合曼?乌斯曼. 2-氯-6-三氟甲基吡啶的合成研究[J]. 化学试剂, 2012, 34(1) :79-80.

[5] 王彬. 2-氯-6-三氟甲基吡啶的制备方法:中国专利, 101081831[P].2006-10-04.