嘧啶骨架在药物研发中的应用

嘧啶（pyrimidine）也称作1,3-二氮杂苯，是由2个氮原子取代苯间位上的2个碳形成的具有芳香性的含氮杂环化合物。这类化合物中的氮原子能够改变芳香环的电子分布，影响其物理和化学性质，从而具有不同的生物和药理活性。在种类繁多的含氮杂环化合物中，嘧啶类化合物因其抗癌、抗微生物、抗炎、抗高血压、抗疟疾和抗病毒等多种生理活性而得到广泛的研究。该类结构在自然界中也普遍存在，并具有重要的生物学意义，如尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶是核酸的重要组成部分，作为RNA和DNA的活化前体，在细胞代谢中起着关键作用，因此在药物化学中具有独特的地位。迄今为止，共有57个嘧啶衍生物已获FDA批准用于临床治疗，90种正处于不同的临床阶段（图1）。

图1. 147种已获FDA批准或处于临床阶段的含嘧啶衍生物药物分子的药理作用分布

嘧啶骨架在药物中的应用

1.抗癌活性

癌症是导致人类发病和死亡的主要原因之一。新病例的不断增加和耐药性的发展促使人们寻找具有更好药代动力学特征和低毒性的有效药物。嘧啶衍生物可以通过抑制与癌症有关的酶而起到抗癌作用，例如糖原合酶激酶3（GSK-3）。Miyazaki等人合成了化合物1（图2）作为GSK-3β抑制剂，在低纳摩尔水平表现出有效的GSK-3β抑制活性，IC50值为30 nM。他们还对化合物1与GSK-3β的ATP结合位点进行对接研究，在结合模型中，化合物1结构中氨基嘧啶的NH2和N3氮原子通过氢键分别与Val135羰基部分和NH相互作用（图2）。

图2.基于嘧啶衍生物的抗癌化合物

2.抗炎活性

目前的抗炎药有两大类：一类是甾体抗炎药，另一类是非甾体抗炎药。非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶（COX）起到抗炎镇痛的作用，COX包含COX-1和COX-2两种酶，COX-1是结构型酶，具有胃粘膜保护作用；COX-2则是诱导型酶，在炎症时才大量表达。研究人员合成了一系列含嘧啶衍生物的分子，这些化合物具有抑制COX-1/COX-2同工酶的能力，在体内起到抗炎和镇痛作用。特别是化合物2（图3）表现出有效的COX-2抑制作用（IC50=0.53μM）和很好的选择性（COX-2/COX-1选择性指数=10.07）。Aggarwal等人合成的化合物3（图3）对角叉菜胶诱导的炎症表现出非常显著的生物活性。采用50mg/kg的药物剂量治疗，2小时后体内药物活性高达0.20，抗炎活性百分比为83.4%。他们同时进行分子对接研究以确定配体-蛋白质相互作用和COX-2的选择性，在结合模型中发现N4和N1原子与Arg61（3.50Å和3.33Å）相互作用，而N7a与Thr60（3.27Å）相互作用，COX-2的结合亲和力预估达102.82（图3）。

图3.基于嘧啶衍生物的抗炎化合物

3.抗病毒活性

嘧啶衍生物在抗病毒治疗中备受关注，在寻找新的生物活性核苷类似物的过程中，对杂环碱基或天然核苷糖部分的修饰，研究人员发现了一类具有抗DNA和RNA病毒（包括脊髓灰质炎病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）和流感病毒）生物活性的化合物。Pertusati等人报道了一系列具有抗水痘带状疱疹病毒（VZV）活性的嘧啶衍生物。其中化合物4（图4）对VZV表现出亚微摩尔作用活性，EC50为0.09-0.5μM，对人巨细胞病毒（HCMV）和单纯疱疹病毒（HSV）具有微摩尔作用活性。嘧啶衍生物也可用于开发抗流感药物，Wang等人开发的化合物5（图4）在感染了流感毒株A/WSN/33（H1N1）的MDCK上皮细胞活性测试实验中表现出体外抗流感作用。

图4.基于嘧啶衍生物的抗病毒化合物

4.抗菌活性

多重耐药菌（MDR）的潜在发展通常会影响合成和天然抗菌药物在细菌感染治疗中的成功应用。因此，人们对具有抗菌活性和非传统作用机制的新型有效药物的需求呈指数增长。近年来，嘧啶衍生物作为抗菌候选药物已得到广泛的研究。Kaplancıklı等人合成一系列带有巯基和腙官能团的嘧啶衍生物，其中化合物6（图5）对粘质沙门氏菌和枯草芽孢杆菌的作用活性。Nagender等人合成了一系列带有吡唑并吡啶联三氮唑的嘧啶衍生物，并筛选了其抗菌和抗生物膜活性。其中，化合物7（图5）是最有效的抗菌药物分子，对多种细菌例如藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和植物克雷伯菌均表现出良好的抗菌活性（≤15.6μg/mL）。该化合物还表现出良好的生物膜抑制活性，对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和植物克雷伯菌菌株的IC50值为3.9±0.14μg/mL。

图5.嘧啶衍生物类抗菌化合物